基于多组学数据的早产发病机制研究

来源 :重庆医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:zhangkun289
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早产(Preterm birth,PTB)被定义为妊娠不足37周的分娩。是新生儿死亡的首要原因,也是导致五岁以下儿童死亡的第二大原因,严重威胁母胎生命健康和生存质量。作为一种多因素综合征,早产内在的具体分子机制至今未明。这极大地限制了临床预测及防治策略的开发与实施,使广大孕妇及其胎儿仍暴露于潜在风险中。因此,从多角度、多层次系统性探索其发生发展的机理,从而构建更加精准的早产诊疗体系,是改善临床困境的重要基石和关键突破口。目前,随着高通量测序技术的爆发式发展,精准医疗和组学研究为破解早产谜题提供了有利的条件。本课题拟基于多组学数据进行早产的生物信息学探索,从宏观层面分析其相关的生物学改变及其调控网络,从转录、蛋白、代谢等多级水平,从动态、整体角度对其分子机制进行系统研究,有望解析早产发生的关键进程并挖掘潜在的治疗靶点,从而为围产期诊疗工作带来突破性的改革,切实保障母胎围产期安全。目的:揭示早产相关的蛋白和代谢分子,并探究其可能作用机制。方法:采集早产及正常孕妇外周血样本,分别进行DIA蛋白质谱检测及UPLC-MS代谢质谱检测。基于PLS-DA、差异分析、聚类分析、WGCNA等生物信息学策略揭示早产与正常孕妇的蛋白、代谢整体特征,并筛选、鉴定与早产相关的蛋白、代谢分子。基于数据库及功能富集分析探索其在早产发生中的潜在作用。结果:我们揭示了475个血浆蛋白在早产和正常孕妇中的表达模式,并鉴定到65个早产相关蛋白。这些蛋白可能主要通过激活免疫炎症相关通路而参与早产发生。基于201个代谢物的丰度,我们发现早产和正常孕妇间存在明显的代谢差异。多重筛选显示,其中有21个可能是影响早产发生关键代谢物。结论:基于组学策略从宏观层面揭示了早产孕妇存在的蛋白、代谢紊乱,可能为早产预测、诊断、治疗提供新的靶点。目的:探究短期内(<7天)发生早产的潜在转录组学特征并由此建立早产临床预测模型。方法:基于m RNA芯片数据,采用WGCNA、GSEA、免疫丰度分析等方法揭示先兆早产孕妇7天内早产的分子生物学基础。LASSO、SVM等算法被用于从中筛选核心基因。采用Pearson相关性分析及绘制KM曲线等方法探究核心基因与临床特征的关联。最后基于这些基因建立临床预测模型并在前瞻性队列中进行验证。结果:我们确定了参与先兆早产孕妇7天内早产的1090个关键基因,并发现其免疫炎症激活(如IFN-γ、TNF-α信号传导)以及免疫细胞紊乱(如单核细胞、Th17细胞)的生物学基础。然后,筛选了四个核心基因(JOSD1、IDNK、ZMYM3和IL1B),构建了一个AUC为0.907的预测模型,并在更大的人群中得到验证(AUC=0.783)。此外,通过我们建立的临床前瞻性队列,验证了该模型的预测价值(AUC=0.957)和临床可行性。结论:我们揭示了7天内早产的转录组学特征,并基于此开发、验证了一个有效的临床预测模型。这为显著提高临床评估早产风险的准确性提供了可能,有利于对先兆早产孕妇进行精准管理,降低母胎损害,并避免不必要的医疗资源浪费。目的:探究新兴的核酸分子——circ RNA在早产发生中的生物学作用及其作为早产生物标志物的可行性。方法:通过分析孕妇外周血RNA-seq数据,揭示与早产有关的circ RNA紊乱。然后通过构建circ RNA-mi RNA-m RNA(ce RNA)网络、功能富集分析、Hub基因筛选等生物信息学策略,确定circ RNA在早产中的潜在作用机制。最后扩大样本量评估候选circ RNA分子作为早产生物标志物的价值并利用circ RNA芯片数据进行验证。结果:在早产外周血中,有211个circRNA表达紊乱,其中68个上调,143个下调。生物信息学分析显示,前20位的差异circ RNA竞争性地与68个mi RNAs结合,从而调控622个主要与免疫炎症和神经活动有关的m RNA,这可能最终导致早产发生。而包括hsa-MORC30001——hsa-mi R-1248——CHRM2在内的6个调控对是该机制网络的核心部分,或可成为新的早产治疗靶标。此外,ROC分析表明,hsa-ANKFY10025、hsa-FAM13B0019和hsa-NUSAP10010(AUC=0.7138,0.9589,1.000)对早产有较好的鉴别能力。结论:我们首次探索了早产孕妇外周血的circ RNA表达谱,并初步分析了其对早产的调节机制和预测价值,从而为早产的诊治带来了新的启示。目的:揭示母胎系统内circ RNA在早产中的整体表达模式和潜在作用。方法:从全转录组数据中提取并分析早产及足月的多种母胎样本(包括母体血浆、母体单核细胞、子宫肌层、绒毛膜、胎盘和胎儿外周血)的circ RNA表达谱。通过生物信息学策略确定不同组织中的早产相关circ RNA,并从母胎系统整体的角度探讨了它们的关联。此外,通过分析其共表达m RNA、靶标mi RNA和RNA结合蛋白(RBPs),揭示circ RNA在早产中的作用机制。最后,我们研究了早产中circ RNA在不同母胎组织中的特异性生物功能以及它们的共同特征和交流。结果:circ RNA类型和表达水平在早产和足月组之间、不同组织之间都存在明显差异。但是,在不同组织中,仍发现了一些共有的早产相关差异circ RNA(DECs)。功能富集分析表明,DECs通过作用于其靶标mi RNA和共表达m RNAs而具有重要的组织特异性的生物功能,这有助于形成早产中各种母胎组织的标志性病理变化(如子宫肌层的收缩)。此外,不同组织中的DECs承担了一些共同的生物学活动,主要是激活免疫-炎症途径(如TGF-β、TLRs、NF-κB和补体)。结论:我们首次为circ RNA在早产中的整体表达和潜在作用绘制了宏观图谱,这为未来深入研究circ RNA在早产中的具体机制奠定了基础,也制定了必要的指导性纲领。
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