超分子化学是“自下而上”构筑智能材料的重要手段之一,也是创造新物质和产生新功能的重要途径。经过20多年的发展,利用非共价相互作用为手段来获取新颖结构的超分子化学已经在分子识别、自组装、材料设计合成与应用等方面取得了重要进展。迄今为止,超分子体系的合成与自组装已经取得了突飞猛进的进展,但是极少研究超分子体系的功能化及其在生物医药领域的应用,特别是基于氢键的超分子体系。因此,如何充分发挥超分子动态可调的优势以及利用非共价相互作用的可逆特性,构建快捷方便、结构可调的智能超分子体系以探索其在生物医药领域的应用,是当前该领域面临的前沿科学问题。在本论文中,我们受DNA和RNA中碱基分子识别的启发,利用核酸碱基作为构筑单元,成功设计并合成了一系列新型智能响应性的核酸碱基超分子体系,并通过体外的细胞实验和体内的动物实验评估了这些超分子材料在药物输送以及肿瘤治疗等生物医药领域中的应用。本论文共分五部分,具体研究内容和结论概括如下:1.核酸碱基分子识别驱动的超分子嵌段共聚物胶束的制备及其药物输送研究刺激响应性的聚合物纳米胶束能对外界环境的变化做出响应而释放负载的药物,因此在药物输送领域中受到广泛关注。目前大多数刺激响应性的聚合物纳米胶束是利用敏感性的共价键聚合物进行设计制备,而这些基于共价键构建的聚合物胶束在肿瘤微环境下释放药物往往比较缓慢。在癌症的治疗过程中,通常要求载体到达病变部位后快速完成药物释放,提高癌症的治疗效果并降低细胞的多药耐药性。因此,设计和制备对肿瘤微环境快速响应的聚合物胶束是目前药物载体设计的一大难题。在本章中,我们利用核酸碱基之间的多重氢键相互作用,成功构建了一类新型刺激响应性的超分子嵌段共聚物胶束,用于抗癌药物在细胞内的可控快速释放。末端带有腺嘌呤的聚己内酯与末端为尿嘧啶的聚乙二醇通过碱基互补配对形成超分子两亲性嵌段共聚物,进而在水溶液中组装形成超分子纳米胶束。由于非共价相互作用动态敏感的特性,超分子共聚物胶束在中性条件下稳定,而在微酸性条件下迅速解离。将疏水性抗癌药物阿霉素作为模型药物封装于聚合物胶束之中,体外药物释放实验表明,在微酸性环境下药物的释放速率明显高于中性条件,细胞实验证实负载阿霉素的超分子纳米胶束能显著抑制HeLa细胞增殖。因此,该核酸碱基分子识别驱动的超分子嵌段共聚物胶束作为控制药物快速释放的材料极具应用前景。2.基于核酸碱基的超分子超支化多臂共聚物的制备及其药物输送研究尽管线型两亲性嵌段共聚物以及它们的组装体在提高化疗药物的效果方面取得了重要的进展,但是它们作为药物输送的载体也存在一些天然的缺陷。首先,基于线型两亲性嵌段共聚物构建的纳米组装体稳定性较低,在体内循环过程中会由于大量血液的稀释而导致聚合物组装体解离,从而引起药物突释,产生严重的毒副作用。其次,它们的载药量和药物的封装效率相对较低。再者,它们结构相对比较单一,可设计性不够强,不能满足临床上药物载体多样化的需求。因此,设计和构建新型药物载体材料仍是目前急需解决的一个难题。本章利用核酸碱基分子识别成功构建了一类新型两亲性超分子超支化多臂共聚物,这类超分子超支化共聚物不仅具有传统共价键型超支化多臂共聚物的性质,而且具有动态可调性。由于超支化聚合物的独特三维拓扑结构以及氢键的动态响应性,两亲性超分子超支化多臂共聚物可组装形成临界胶束浓度较低的pH敏感性聚合物胶束。通过调节组分中疏水核和亲水臂的比例,可容易地制备出不同尺寸的超分子共聚物纳米胶束。体外细胞评估结果显示,该超分子纳米胶束可以包载疏水性抗癌药物阿霉素,并能实现其在酸性条件下可控释放抗癌药物,有效抑制肿瘤细胞的增殖。3.双重响应性超分子刷状共聚物纳米载体的构建及其药物输送研究为实现高效的药物输送以提高癌症的治疗效果,在设计智能响应性聚合物纳米载体时需满足两个基本要求。其一,聚合物纳米载体能够对肿瘤的微环境快速响应,从而在病变部位充分释放负载的药物。其二,一个高效的聚合物纳米体系应当具有较高的药物封装量和封装效率。而肿瘤组织微环境的一大特征是pH偏低而盐浓度偏高,基于此,在本章中我们设计并制备了一类具有盐/pH双重刺激响应性的两亲性超分子刷状共聚物纳米给药体系用于抗癌药物的输送。由于超分子刷状聚合物具有致密的结构,组装形成的纳米胶束能高效封装疏水性抗癌药物。这类刷状共聚物胶束能在中性条件(pH≈7.4)的溶液中稳定存在,而在酸性(pH≈5.0)和高盐浓度的双重作用下发生快速解组装。这种性质有利于在兼具酸性和高盐浓度的肿瘤微环境可控释放药物,增强对肿瘤的抑制效果。该新型双重响应性超分子刷状共聚物纳米给药体系有望为恶性肿瘤的治疗提供新的载体材料。4.超分子核苷磷脂与脂质体的合成及抗肿瘤活性研究磷脂和脂质体作为一种生物相容性优异的材料已经在临床治疗中推广使用。然而,传统的磷脂不能对细胞水平的微环境变化响应,进而导致组装形成的脂质体不能在细胞内可控释放负载的药物,因此不能充分发挥药效,极大地限制了其在生物医药领域中的应用。因此,开发制备合成简便且具有刺激响应性的智能型磷脂具有重要的临床意义。在本章中,我们利用超分子方法成功设计并合成了一类新型的超分子核苷磷脂,这类磷脂可在水溶液中组装形成双分子层的超分子脂质体,它们尺寸可调,性能可控,具有快速酸响应能力。与传统的磷脂合成相比,这种超分子方法大大简化了合成步骤并降低了纯化流程以及废弃物产生的量。体外细胞实验与体内动物实验结果显示,超分子核苷磷脂组装形成的脂质体能有效输送抗癌药物到达肿瘤组织,并快速进入肿瘤细胞,在肿瘤细胞内部微酸性环境刺激下有效释放负载的药物,从而达到高效抑制肿瘤的目的。此外,与传统的脂质体相比,超分子核苷脂质体展现了更佳的抗肿瘤效果。这类新型的超分子核苷磷脂代表了磷脂演化过程中的一项重要进展。5.超分子两亲性药-药纳米体系的构建及其抗肿瘤活性研究在癌症治疗中,纳米药物输送体系有效提高了药物的治疗效果并降低了其毒副作用。然而,载体本身并没有治疗效果,而且会影响药物的负载效率,在降解、代谢、排除体外的过程中有时会产生毒性或者炎症反应。如果抗癌药物自身能组装形成纳米体系,则能有效解决这一问题。在本章中,我们利用类碱基抗癌药物之间的分子识别成功构建了一类超分子纳米药物自输送体系。疏水性碱基类似物雷替曲塞与亲水性碱基类似物氯法拉滨通过分子识别在水溶液中组装形成稳定的纳米药物颗粒,提高了药物进入细胞的能力,并有利于药物在肿瘤部位的富集。氢键的存在使得纳米药物进入肿瘤细胞后在微酸性环境的刺激下加速释放出原药,从而提高了药物在体内和体外的抗肿瘤活性。该纳米化的策略有望为临床化疗提供新的治疗思路。