【目的】LN是SLE患者最常见,也是最严重的并发症之一,伴有肾脏损伤的SLE患者预后不佳。LN患者若不积极治疗,将进展为ESRD。现有治疗药物存在一定副作用,患者一旦发生严重感染,死亡率较高。目前仍需寻找有效且不良反应较小的LN治疗药物。renalase是FAD相关的单胺氧化酶,现有的研究已证实renalase及其小分子活性肽RP220具有抗炎、抗氧化应激及肾脏保护作用,包括抑制AKI小鼠肾脏MCP-1、TNF-α等炎症因子表达,上调SOD表达等。前期基础研究均提示renalase及RP220具有抑制炎症反应的作用。LN的活动及进展与炎症反应密切相关,我们推测renalase和RP220对LN亦可能存在肾脏保护作用。目前renalase与LN的相关性和具体作用尚不清楚,因此,本研究拟通过体内、体外和临床研究初步探讨:1)renalase相关活性肽RP220对LN小鼠模型的干预作用和机理;2)LN患者renalase水平与肾脏病理类型和病理表现的关系;3)LN患者renalase水平与疾病活动的相关性。【方法】1.1)12周龄雌性MRL/lpr小鼠随机分为veh组,RP220干预组（RP组）和CTX阳性对照组（CTX组）。采用全自动生化仪检测小鼠尿白蛋白/肌酐比值和肾功能,ELISA法检测血清抗dsDNA抗体滴度,HE染色观察肾组织损伤情况,免疫荧光对小鼠肾脏IgG和C3染色。Western blotting和real-time PCR检测肾脏炎症因子表达,Western blotting检测肾脏NLRP3炎症小体活化情况。2)小鼠巨噬细胞（RAW264.7）随机分为对照组、RP220干预组、siRNA沉默组、LPS刺激组、LPS+RP220干预组、siRNA negative control组、siRNA+LPS组和siRNA negative control+LPS组。Western blotting和real-time PCR检测巨噬细胞炎症因子和MAPK信号通路的表达情况;2.入选2012年3月至2013年3月于我院就诊并经肾活检证实为LN的患者,同时纳入性别与年龄相匹配的健康对照者。留取空腹血清及肾组织,并记录临床、实验室生化、免疫和病理指标。采用ELISA方法检测血清renalase水平,免疫组化及免疫荧光检测肾脏renalase的表达情况。比较血清renalase水平的差异,并根据病理分型将患者分为增殖型（III型、IV型、III+V型和IV+V型）和V型患者,分析血清renalase水平与患者病理类型和病理表现的关系;3.横断面研究中,入选2012年3月至2013年3月于我院就诊并经肾活检证实为增殖型LN的患者。根据SLEDAI评分将患者分为活动和非活动组,比较两组间临床指标的差异,单因素相关分析评估患者血清renalase水平与疾病活动指标24小时尿蛋白量、抗dsDNA抗体滴度、补体C3和SLEDAI评分等的相关性;采用受试者工作曲线（ROC）分析血清renalase对疾病活动的预判价值。同时进行前瞻性研究,入选处于疾病活动期且尚未接受免疫抑制治疗的活动性增殖型LN患者并随访6个月,观察免疫抑制治疗及疾病缓解对患者renalase水平的影响;探讨血清renalase与LN患者疾病活动的相关性。【结果】1.1)RP220可明显缓解LN模型小鼠疾病病情。RP组小鼠血尿素氮、尿白蛋白/肌酐比值和血清抗dsDNA抗体浓度显著低于veh组。肾脏病理显示RP组小鼠肾脏病变显著轻于veh组,未见明显系膜细胞和基质增多,小管损伤较轻,未见小管管型形成,间质炎症细胞浸润显著减少。免疫荧光结果显示RP组小鼠肾脏C3和IgG沉积显著少于veh组。与veh组相比,RP组小鼠四肢关节腔积液及肿胀得到明显缓解,颌下腺肿大显著减小。Veh组小鼠肾脏renalase表达显著升高,且与巨噬细胞共定位。2)我们发现,与veh组相比,RP组小鼠肾脏促炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β和MCP-1的表达显著下调,NLRP3的蛋白表达水平也显著下降。LPS刺激巨噬细胞后,细胞内促炎症因子IL-1β和IL-6表达显著升高;采用RP220预处理细胞能有效抑制LPS引起的促炎症因子合成增多;使用siRNA沉默细胞内renalase的表达后,则进一步加重LPS所致的促炎症因子合成增多。western blotting结果显示LPS刺激巨噬细胞后MAPK信号通路被激活,但RP220预处理对MAPK信号通路的活化和抑制并无显著影响;2.血清renalase水平在增殖型LN患者中显著升高,且与病理分型相关。入选70例LN患者（其中男性3例,平均年龄37.93±13.59岁）,35例健康对照。将两组进行比较后发现,LN组患者血清renalase水平显著高于健康对照。在LN患者中,增殖型LN患者59例,占84%;与V型LN患者相比,增殖型LN患者血清renalase水平显著升高。ROC曲线分析结果显示,血清renalase判断LN患者病理分型为增殖型的曲线下面积为0.780（P=0.016）,诊断的敏感度和特异度分别为67.80%和85.71%。单因素相关分析结果显示LN患者血清renalase水平与肾脏病理活动性指数、细胞性新月体和间质纤维化呈正相关。免疫组化及免疫荧光染色结果显示LN患者肾组织renalase的表达显著高于正常对照组,升高的renalase与巨噬细胞共定位。3.Renalase水平与LN患者疾病活动密切相关。1)入选增殖型LN患者59例,男性患者1例,平均年龄为36.07±13.09岁。其中32例患者SLEDAI评分≥8,为疾病活动组,27例患者为疾病非活动组。活动组患者血清renalase水平显著高于非活动组;单因素相关分析结果显示,患者血清renalase与24小时尿蛋白量、血沉、抗dsDNA抗体、SLEDAI评分和rSLEDAI评分呈正相关;与血浆白蛋白、补体C3呈负相关。ROC曲线分析结果显示,血清renalase判断疾病活动的曲线下面积为0.906（P<0.001）,敏感度和特异度分别为87.5%和89.2%。Logistic多因素回归分析结果显示,血清renalase、补体C3是判断LN患者疾病活动的独立影响因素;2)前瞻性研究中,共入选17例活动性增殖型LN患者,随访6个月后发现,17例患者均达到部分缓解或完全缓解,疾病活动度显著下降,患者血清renalase水平在治疗6个月后也有显著下降。【结论】renalase相关活性肽RP220可能通过抗炎作用缓解MRL/lpr小鼠类狼疮样疾病病情,减轻肾脏损伤。RP220可能能够成为LN干预治疗的新措施。LN患者renalase水平显著升高,且与患者的病理分型和疾病活动密切相关。血清renalase可能可以成为监测LN疾病活动的指标之一。