危重新型冠状病毒肺炎患者的转出ICU后1年随访研究

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目的:COVID-19严重威胁着全球卫生系统,造成了数以亿计的感染以及数百万的死亡,也遗留了大量恢复期的患者。危重COVID-19患者病情复杂,病死率相较其他病情患者更高,恢复期患者的并发症可能更多。本研究旨在全面了解一年内危重COVID-19患者的呼吸功能、免疫功能、脏器功能、心理健康状态、认知功能乃至生活质量的全景变化过程。方法:(一)纳入武汉大学中南医院、武汉大学人民医院、雷神山医院、浠水县人民医院所有危重COVID-19患者,统计患者的基线信息和临床特点,回顾了危重COVID-19患者的基线信息和临床特征;(二)分别在ICU出院后3个月、6个月、12个月对存活危重COVID-19患者进行随访,调查患者的胸部CT、肺功能测定、6分钟步行试验情况,了解COVID-19患者的转出ICU后1年呼吸功能情况变化;(三)分别在ICU出院后3个月、6个月、12个月对存活危重COVID-19患者进行随访,调查患者的免疫功能情况(各抗体滴度,淋巴细胞亚群、抗原肽刺激试验),了解危重COVID-19患者转出ICU后1年的免疫变化;(四)分别在ICU出院后3个月、6个月、12个月对存活危重COVID-19患者进行随访,调查患者的肺外脏器功能(肝肾功能、高敏肌钙蛋白、凝血功能等)能等;了解危重COVID-19转出ICU后1年的脏器功能变化情况;(五)分别在ICU出院后3个月、6个月、12个月对存活危重COVID-19患者进行随访,调查患者的心理健康状态和认知功能情况;(六)分别在ICU出院后3个月、6个月、12个月对存活危重COVID-19患者进行随访,调查患者的症状、社会功能以及生活质量,了解危重COVID-19的转出ICU后1年生活状态变化结果:(一)2020年1月3日至2020年3月15日,武汉大学中南医院、武汉大学人民医院、雷神山医院和浠水县人民医院共收治危重患者171例,其中61例患者死亡,110例存活转出ICU,总体住院病死率为35.7%。人群年龄中位数年龄为63(IOR,55.00-71.25)岁,男性患者的比例为62.9%;氧合指数(Pa O2/Fi O2)均数为113(IQR,81-173)mm Hg,最大肺损伤评分为3.00(IQR,2.00-3.50)分。入ICU APACHE II评分15.00((IQR,10.50-19.00)分,入ICU SOFA评分为4.00(IQR,3.00-6.00)(二)1年后,危重COVID-19患者HRCT影像学最常见的影像学异常是磨砂玻璃阴影(58.6%)、条纹阴影(60.9%)、结节(36.8%)。胸部CT评分中位数为6.00(IQR,3.00-8.25),全年内无显著性差异。插管幸存者的CT评分高于未插管幸存者。VC、FVC和FEV1随时间推移逐渐恢复正常预期值水平。DLCO在在3个月和6个月时区别不大,但到12个月时DLCO明显上升至82%(IQR,76%-97%)(P=0.015)。随着时间的推移,FEV1/FEV无明显改善,但基本在正常预期值水平;TLC和胸部CT评分随时间推移亦无显著差异,但始终都低于正常预期值。在3个月、6个月和12个月时,6MWT的平均距离分别为486米(IQR、428-548)、526(463-584)和533(464-575)(P=0.017)。(三)一年后,所有幸存者均为SARS-COV-2核酸检测(NAAT)阴性。3~12个月,Ig G阳性率约为90%(S-Ig G 98.5%,RBD-Ig G 95.5%,N-Ig G 63.6%)。即使在转出ICU后12个月,83.3%患者的中和抗体检测为阳性(阳性阈值大于>10AU/ml),尽管抗体滴度从6个月时29.99AU/ml(IQR,19.43-53.93)降低至12个月时的19.75AU/ml(13.13-29.84)(P<0.001)。所有类型的Ig G抗体在出ICU后一年仍保持高滴度,其中S-Ig G滴度从6个月时213.06(146.74-394.43)降低至99.60AU/ml(IQR,46.85-172.12)(P<0.001);RBD-Ig G从6个月时136.77(90.45-237.98降低至66.41AU/ml(IQR,27.43-123.68)(P<0.001)。6个月后,N-Ig A和N-Ig M均为阴性(<10AU/ml)(图2)。通过体外重组抗原肽(NP、S1、S2和RBD)刺激试验发现,与阴性对照组相比,12个月时采集的分清能分泌更高水平的细胞因子(P<0.05),其中IL-6的水平升高尤其显著。此外,抗体阳性恢复期患者和抗体阴性恢复期患者的细胞因子释放没有显著差异。一年后,危重COVID-19患者的白细胞计数、中性粒细胞计数显著降低,但均在正常范围之内。危重COVID-19患者在1年内随访发现B细胞、CD4+和CD8+细胞的绝对数量是正常的,并且在一年的随访中没有明显变化。T淋巴细胞功能测定显示活化T细胞(HLA-DR+CD3+/CD3+T细胞、HLA-DR+CD8+/CD8+T细胞)、幼稚/记忆CD4+T细胞(CD45RA+CD4+T细胞和CD45RO+CD4+T细胞)的百分比始终远高于正常范围,CD28+CD8+/CD8+T的平均百分比始终低于正常范围。(四)尽管肌酐水平在随访的三个时间点无明显差别,胱抑素C却显示随时间推移显著下降,第3个月时的1.07(IQR,0.91-1.18)mg/L逐渐下降到0.99(IQR,0.84-1.11)mg/L。肝功能、高敏肌钙蛋白、凝血功能、炎性标志物一年后均恢复正常。(五)抑郁的发生率大约为18.2%~32.8%,焦虑的发生率约为9.1%~17.6%,并不随时间而改善。根据MMSE量表,危重COVID-19康复患者在出院后早期存在一定比例的认知功能障碍,但随时间推移症状减轻,在3个月、6个月和12个月认知功能障碍发生的比例为12.8%,2.9%和0。(六)活动后气促、心悸、疲劳是危重COVID-19患者1年内最常见的症状。随着时间推移,这些症状逐渐减少。出院后3个月仅有48.3%的危重COVID-19患者返回工作,出院后6个月返回工作比例达到71%,出院后一年则为74.2%。1年后,存活COVID-19危重患者的一般健康状态虽然有所改善,仍低于正常水平。结论:危重COVID-19患者在随访一年期间影像学尚未完全恢复正常、弥散功能及残气量仍未恢复正常、6分钟步行试验1年后基本恢复正常;SARS-COV-2和所有类型的Ig G的中和抗体随着时间的推移而减少,但在1年内仍可检测到。各肺外脏器功能恢复到正常水平。部分危重COVID-19患者患者存在焦虑和抑郁等心理问题,认知功能受损情况随时间推移而改善;随访期内,活动后气促、心悸和疲劳是最常见的症状,74.2%的患者一年后可恢复工作,一般健康状态总体有所改善。
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