研究背景:十余年来,本课题组在中医药理论的指导下,对众多以川芎作为主药的复方进行研究,通过将众多中药主要成分与川芎嗪进行拼合,获得了近千余种具有生物活性的川芎嗪衍生物。通过PC12神经细胞模型、大鼠RSC96神经胶质细胞模型、大鼠大脑中动脉阻塞（MCAO）模型等相关实验,优选出具有神经保护作用的川芎嗪衍生物247（已申请国家专利）。现有研究资料表明,川芎嗪衍生物247神经保护作用针对性强,毒性低,值得做进一步的研究与开发工作。本课题是在国家自然基金《基于川芎系列对药的先导化合物发现研究》（NO.81173519）,《中药先导化合物发现与开发创新团队》项目（NO.2011-CXTD-15,北京中医药大学）资助下完成。研究目的:研究衍生物247的合成工艺,神经保护作用机制,成药性初探。研究方法:衍生物247的合成工艺研究:合成选用新型中间体氯代川芎嗪,并且将合成产率提高到75%,为川芎嗪衍生物的中试合成奠定了坚实基础。运用响应曲面法优化,确定了衍生物247合成过程中各项参数最佳取值（以1g对羟基肉桂酸计）:反应温度107℃,反应时间125min,摩尔比为2.23,衍生物247平均产率=73.21%（RSD=4.62%）。衍生物的神经保护作用及其作用机制:通过MTT实验,验证衍生物247对大鼠RSC96神经胶质细胞有显著的保护作用。通过Giemsa、DAPI、AO/EB染色实验,验证了给予衍生物247,可显著减少大鼠施万细胞的氧化损伤,保护细胞形态。运用DHE、DCFH-DA两种荧光探针,检测衍生物247对施万细胞内活性氧的影响,发现其可显著减少过量的超氧化物阴离子和过氧化氢,使细胞内活性氧水平处于低水平动态平衡。利用多种酶活力实验,验证了衍生物247,能显著提高氧化损伤大鼠施万细胞超氧化物歧化酶、谷胱甘肽还原酶、过氧化氢酶活力,提升细胞内GSH/GSSG比值。衍生物247的成药性初探:对于正常肝细胞（L02）和犬肾上皮细胞（MDCK）模型,给予衍生物247,其破坏率均小于5.0%,小鼠最大耐受量达3000mg/kg。肝匀浆代谢的初步分析,主要代谢途径为醚键断裂、酯键断裂,这为进一步研究其结构修饰,提供了参考。研究结论:本课题规范了衍生物247合成方法,运用响应面分析方法优化了其合成工艺;明确了抗氧化、缓解氧化损伤是衍生物247发挥神经保护活性的重要机制;细胞、小鼠毒性实验,验证其毒性较低;肝匀浆代谢的初步分析,为进一步研究其结构修饰提供了参考。总之,衍生物247通过抗氧化、缓解氧化损伤发挥神经保护作用,对正常肝、肾细胞模型毒性低,小鼠口服最大耐受量无死亡,有望开发成为具神经保护作用的创新型药物。