目的：内质网应激是细胞对错误折叠蛋白累积的一种自身的应答方式，对细胞生长、增殖、分化及凋亡发挥着关键的作用。然而，当内质网应激过度或持续时间过长，超过自身调节范围，便会导致细胞发生死亡。脑卒中缺血对机体伤害十分严重，脑神经细胞内质网过度应激是其主要途径之一。最新研究发现，当机体处于内质网应激状态时，体内的FGF21的分泌会有所增加。FGF21是FGF家族具有内分泌调控作用的新成员，因其可有效调控血糖，增加胰岛素的敏感性而得到关注。最新的研究表明FGF21可调控中枢神经系统作用，FGF21随昼夜节律的变化与中枢系统调控相关，静脉注射FGF21可透过血脑屏障，起到保护脑组织的作用。FGF21与脑及神经的最新研究，对于其在脑中风预后的治疗具有非常重要的意义。但是，目前还没有文章报道FGF21保护大脑的机制。本项目主要研究FGF21对SD大鼠脑缺血后脑组织和脑神经的保护作用及相关机制研究。因此，课题组在SD大鼠上构建了MCAO模型，腹腔注射FGF21，发现FGF21可以保护大鼠MCAO模型造成的脑损伤，提高行为学能力，保护脑组织，并且伴随着内质网应激相关蛋白的下调。通过双氧水造成PC12细胞氧化应激，模拟体内内质网应激模型，发现FGF21能够抑制氧化应激引起的PC12细胞凋亡，下调内质网应激相关蛋白。　　方法及结果：⑴将雄性SD大鼠用线栓堵塞大鼠右侧颈内动脉，2h后将线栓拔出，形成SD大鼠缺血再灌注损伤模型。随机称重分组成假手术组、模型组及腹腔注射FGF21给药组，分别在术后0天，1天，2天和3天观察评价大鼠行为功能。发现在造模完成后立即腹腔注射10μg/100g FGF21给药组行为学指标明显要低于模型组，说明FGF21能改善缺血再灌注造成的行为能力下降。然后取新鲜脑组织分别进行脑水肿测试、TTC染色、HE染色、Western blot以及其他指标的检测。脑水肿实验结果表明FGF21能够一定程度上减少缺血再灌注引起的脑水肿，TTC染色结果表明FGF21能够改善 SD大鼠大脑缺血状况。HE染色实验结果进一步表明了FGF21能够保护SD大鼠大脑组织形态及神经元免遭缺血再灌注损伤。Western blot结果显示腹腔注射FGF21给药组的Caspase12、XBP-1、GADD、ATF6等内质网应激相关蛋白下调，证实了FGF21通过抑制内质网应激的相关蛋白，减少脑细胞凋亡，保护大脑组织形态，从而保护大脑，减少缺血再灌注损伤。⑵在上述动物实验结果的基础上，结合近年来文献报道，为了探究 FGF21抑制内质网应激相关蛋白的基质，我们发现PI3K/Akt、ERK1/2及 JNK信号通路和内质网应激有一定的关联。本课题组通过双氧水处理PC12神经细胞，模拟氧化应激，证实了FGF21有下调内质网应激相关蛋白的作用，并且上述这些通路磷酸化指标都有一定程度的上升。用MTT法及LDH检测试剂盒测细胞凋亡，结果表明FGF21具有减少PC-12细胞在氧化应激状态下的凋亡的作用。Western bolt实验结果从分子水平上表明FGF21对内质网应激相关蛋白具有一定的抑制作用。当本课题组加入这三个通路的抑制剂LY294002、U0126和SB203580时，结果显示当阻断这些通路后，FGF21对内质网应激的相关蛋白的下调作用部分被抑制。当加入 ERK1/2、PI3K/Akt和 JNK通路抑制剂 U0126、LY29402和SB203580后，FGF21对内质网应激相关蛋白的抑制作用减弱。这说明FGF21抑制内质网应激相关蛋白与ERK1/2、PI3K/Akt和JNK信号通路有关。　　结论：FGF21通过激活JNK、PI3K/Akt及 ERK1/2通路来抑制内质网应激相关蛋白CHOP、caspase-12、ATF-4、ATF-6、XBP-1的表达，从而抑制大鼠大脑细胞凋亡，减少SD大鼠大脑缺血再灌注对大鼠造成的损伤，保护大鼠大脑组织完整性，并促进其行为能力恢复。