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众所周知,随着糖尿病及心血管等疾病的日趋严重,天然药物在卫生服务体系中扮演着日益重要的角色。自古以来,草药被广泛用于治疗各种疾病。其原因在于草药中所包含的生物活性物质具有良好的疗效和较低的副作用。如今,随着高通量筛选技术及组合化学的发展,植物作为药物的主要来源物质,在公共卫生体系中具有良好的应用前景。一些天然活性成分经证实具有广泛的药理活性,可多靶点治疗某些代谢综合症,诸如糖尿病、血脂异常以及其他心血管疾病。然而,超过40%的有效成分高度亲脂,水溶性较差,从而导致其吸收受限,生物活性难以发挥,继而产生一系列药物控制难题,如无效剂量、个体差异、首过肝代谢严重、治疗效果不佳等。紫苏醛是一种天然活性成分,提取自富含精油植物-紫苏,具有潜在的药用价值。该成分具有多种生物药物活性,如:抗炎症、抗过敏、抗肿瘤、抗氧化、抗癌、血管舒张以及神经保护功效等。然而,紫苏醛具有刺激性气味、水溶性差且缺乏合适的给药途径,其临床应用受到限制。此外,紫苏醛对于某些代谢紊乱疾病的疗效,诸如糖尿病,血脂异常等,还有待考证。因此,为了增加患者依从性,对于紫苏醛及其相应制剂的开发刻不容缓。本课题拟通过开发新型给药系统,对紫苏醛的降血糖及降血脂功效进行探究,以期达到治疗糖尿病及高脂血症的目的。本研究共分为5个部分:第一章天然活性成分及新型给药系统研究进展本章节对天然活性产物紫苏醛以及新型给药系统的研究进展进行综述。首先简要介绍了药源生物活性物质对糖尿病及其并发症高脂血症的治疗。其次,本研究对紫苏醛的物理化学性质、药理学研究现状及前景逐一阐述。最后,本章对新型给药系统增强生物活性物质的药效进行了展望。第二章紫苏醛脂质纳米制剂的制备、工艺优化及其表征本章成功制备了三种新型负载紫苏醛的脂质纳米制剂:紫苏醛纳米自微乳给药系统(PAH-SNEDS)、PAH-SNEDS微丸和紫苏醛脂质体纳米制剂(PAH-LNF)。通过D-最优设计进行处方优化,其中,PAH-SNEDS的三因素分别为40%(w/w)的药物油相,X1(紫苏醛-肉豆蔻酸异丙酯/中链甘油三酯的混合物,1:1,w/w);48%的表面活性剂,X2(聚氧乙烯蓖麻油);12%的助表面活性剂,X3(PEG 200),建立线性模型并优化,得到的二次回归模型(方程为y=4.85a+3.96b+0.055ab-4.34a2-0.19b2+94.30,其中y、a、b分别为包封率、磷脂与胆固醇之比、PAH质量)同样用于优化PAH-LNF(12mg/ml)。经优化后所得PAH-SNEDS为均匀的球形液滴,其平均粒径、多分散系数(PDI)及Zeta电位分别为32.8±0.1 nm,0.270±0.029以及-10.14±0.66 m V,而所制备的PAH-LNF(单层脂质体)呈现较大粒径(135.3±0.3 nm)、更小的PDI(0.216±0.110)及更高的稳定性(-49.9±0.2 m V)。PAH-SNEDS和PAH-LNF均表现出较好的稳定性。通过体外释放实验,二者的溶解度显著高于游离紫苏醛。此外,以MCC为填充剂、10%交联聚维酮为粘合剂的PAH-SNEDS微丸是一种理想的PAH固体纳米制剂。第三章紫苏醛纳米自微乳给药系统口服生物利用度及对高脂饮食模型鼠的降血脂活性研究本章主要研究紫苏醛纳米自微乳制剂给药系统(PAH-SNEDS)对高脂饮食模型鼠降血脂功效的口服利用度。与游离紫苏醛相比,PAH-SNEDS显著高了紫苏醛的口服生物利用度(206.18%),该结果初步证明纳米自微乳给药系统适用于液态生物活性物质。此外,口服PAH-SNEDS可显著降低高脂模型鼠的血清总胆固醇,甘油三酯及低密度脂蛋白含量,同时提高了高密度脂蛋白水平。以上实验表明,纳米自微乳给药系统可显著提高紫苏醛的降血脂活性。综上所述,紫苏醛具有良好的降血脂活性。第四章紫苏醛纳米脂质体的组织分布及在泊洛沙姆-407高脂模型鼠中降血脂活性研究紫苏醛纳米脂质体可显著改善紫苏醛在泊洛沙姆-407高脂模型中的药理活性。相较于游离紫苏醛,PAH-LNF显著增加了紫苏醛溶解度和相对生物利用度。其AUC、T1/2、Cmax,MRT、Tmax等参数分别提高了2.7倍、1.5倍、1.3倍、1.3倍以及1.5倍。组织分布实验表明,紫苏醛在肝脏,肺,脾,肾,脑及心脏中的分布依次递减。此外,给药后,血清总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白显著下降,而高密度脂蛋白则呈现上升趋势;该结果进一步表明紫苏醛具有潜在的降血脂活性。PAH-LNF还显著增强过氧化物歧化酶(SOD)以及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性并降低了丙二醛(MDA)活性。该结果证明紫苏醛具有良好的抗氧化及肝脏保护功效。因此,纳米脂质体可作为紫苏醛高效传递的良好载体。第五章PAH-SNEDS的原位肠灌流及对四氧嘧啶诱导的糖尿病的降血糖、抗炎抗氧化活性的研究本部分首次研究了PAH-SNEDS的降血糖作用并进行了原位肠灌流实验。通过腹腔注射阿脲四氧嘧啶建立糖尿病大鼠模型,设置高、中、低浓度的PAH-SNEDS实验组,游离PAH组(阴性对照)以及二甲双胍阳性对照组持续给药21天。通过空腹血糖浓度、血脂水平、氧化应激及炎症因子评价PAH降血糖活性。结果表明,PAH-SNEDS能够显著降低空腹血糖水平,与阳性组相比,PAH-SNEDS具有较强的抗氧化、抗炎及降血糖活性。此外,原位肠灌注实验表明,PAH-SNEDS相较于游离PAH,肠吸收显著增强。综上所述,紫苏醛具有治疗糖尿病及其并发症高脂血症的活性。