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中枢神经系统（Central Nervous System,CNS）内的免疫细胞主要是小胶质细胞和血管旁巨噬细胞。这些细胞的功能是帮助CNS抵御包括人免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus,HIV）在内的外来病原体入侵,以及在发生感染后通过激活细胞天然免疫应答来清除病原体。然而这些CNS里重要的免疫防御细胞不但没有发挥抵御和清除HIV的功能,反而成了病毒的靶细胞和潜伏感染的病毒储藏库。因此,研究HIV和CNS天然免疫的关系以及病毒的潜伏机制有利于研发针对CNS的HIV感染治疗药物和治疗方案。模式识别受体（Pattern Recognition Receptors,PRRs）是细胞天然免疫应答中的重要环节。中枢神经系统内主要表达PRRs的细胞是小胶质细胞（microglia）。Toll样识别受体（Toll-like Receptor,TLR）是表达最为广泛的PRRs。在能识别病毒感染和复制的TLRs中,TLR3/7/9负责识别病毒核酸RNA。其中,通过识别病毒ds RNA并激活细胞内抗病毒免疫应答的TLR3尤为重要。此外,细胞内的DNA感受器（DNA sensor）也是抗病毒感染的重要PRRs,因为它能帮助细胞识别细胞内游离的病毒核酸DNA,并通过衔接蛋白-干扰素基因刺激因子（Stimulator of interferon genes,STING）激活干扰素信号通路,触发细胞的天然免疫应答。由于凋亡或细胞崩解,HIV感染的细胞内有大量的病毒核酸（RNA和DNA）。这些病毒核酸能被小胶质细胞内的TLR3和DNA sensor识别,导致激活细胞内的抗病毒免疫应答。我们的研究的问题是:艾滋病毒如何能成功地感染CNS内的小胶质细胞并在细胞内复制?为了回答这个问题,我们利用HIV潜伏感染的人小胶质细胞和未感染细胞研究了PRRs（TLR3和DNA sensor）和HIV相互作用的关系。通过激活细胞内的TLR3（TLR3激动剂Poly I:C）和STING（DNA sensor激动剂Poly（d G:d C））信号通路,我们研究了HIV潜伏感染如何负面地影响小胶质细胞的抗病毒免疫应答。我们的研究显示,HIV感染不仅抑制小胶质细胞的TLR3表达,而且抑制TLR3的免疫功能,阻断了下游TLR3-IRF3-IFN信号通路的激活。在HIV潜伏感染的小胶质细胞里,负责信号转导的因子（p-IRF3、p-IRF7、p-STAT1、p-STAT3和ISGF3γp48）的表达都显著低于未感染的对照细胞。此外,干扰素（Interferon,IFN）、干扰素刺激基因（IFN-stimulated genes,ISG）和HIV限制性micro RNA的表达也明显减少。除了对TLR3--IFN信号通路的抑制外,HIV感染也能抑制STING-IRF3-IFN信号通路的激活。实验结果显示,HIV潜伏感染的小胶质细胞内多种关键信号转导分子（STING、p-IRF3、IRF1、ISGF3γp48、p-STAT1和pSTAT3）的表达均有不同程度降低,DNA sensor激活所诱导的干扰素及ISGs水平也同时有下降。这些都表明,通过抑制宿主细胞的PRRs介导的抗病毒信号通路,艾滋病毒得以在小胶质细胞里持续性复制并存在。除了在细胞水平研究HIV对抗病毒天然免疫的影响外,我们还检测分析了SIV/SHIV（Simian immune-deficiency virus,SIV;Simian-human immunodeficiency virus,SHIV）感染猴的脑、肠道和肠道淋巴结组织标本。通过病理学和病毒学检测,以及对组织内免疫因子基因表达的分析,我们发现SIV/SHIV感染晚期实验猴的脑组织有明显病理改变,不同区域均能检测到大量病毒的RNA和蛋白。这些感染脑组织的PRRs及相关抗病毒因子的表达高于未感染猴的脑组织。然而,在SIV/SHIV病毒复制水平较低的感染猴肠道和肠道淋巴结组织内,PRRs及其相关抗病毒因子的表达水平和来自健康猴的组织样本基本相当,个别指标低于正常组织水平。综上所述,本研究揭示了HIV感染和宿主细胞内抗病毒天然免疫的相互作用关系。通过抑制宿主细胞的PRRs介导的抗病毒信号通路激活,HIV逃逸小胶质细胞内的天然免疫并在细胞内长期生存。另外,SIV/SHIV感染动物模型也显示,感染组织内抗病毒因子的表达与该部位HIV的表达量有正向关系。有高病毒载量组织的干扰信号通路激活和模式识别受体（PRRs）表达增加,产生更多抗病毒因子。与此相反,病毒潜伏感染组织细胞的天然免疫应答被抑制。这些结果为HIV逃避宿主细胞免疫机制建立潜伏感染提供了科学依据。同时,阐明HIV在CNS潜伏感染的机制也有利于研发针对中枢神经系统HIV感染的预防措施和更加有效的治疗方案。