【摘 要】
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自然界中70%以上的致病菌含有孔道形成毒素（pore-forming toxin,PFTs）,孔道形成毒素约占细菌总毒力蛋白的30%。孔道形成毒素类似蛋白（pore-forming toxin like proteins,PFPs）作为一种非经典膜蛋白,可以在细胞膜上寡聚化形成孔道,影响细胞膜功能和细胞内外环境。孔道形成毒素类似蛋白在自然界中分布广泛,不仅存在于有毒的宿主中,还存在于一些无毒的宿主
【基金项目】
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“肠道菌群孔道形成毒素通过调控线粒体功能影响脂代谢的机制研究,江西省杰出青年基金项目（青年重点项目,项目编号 2018ACB21036）； 江西省科技厅杰出青年人才资助计划（项目编号 20192BCB23003）”；
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自然界中70%以上的致病菌含有孔道形成毒素（pore-forming toxin,PFTs）,孔道形成毒素约占细菌总毒力蛋白的30%。孔道形成毒素类似蛋白（pore-forming toxin like proteins,PFPs）作为一种非经典膜蛋白,可以在细胞膜上寡聚化形成孔道,影响细胞膜功能和细胞内外环境。孔道形成毒素类似蛋白在自然界中分布广泛,不仅存在于有毒的宿主中,还存在于一些无毒的宿主上。目前关于孔道形成毒素类似蛋白的研究主要集中于其提高机体免疫反应上。例如前期研究发现来自两栖动物大蹼铃蟾（Bombina maxima）皮肤分泌物的βγ-CAT,当它内吞进入溶酶体后,可导致炎症小体NLRP3的激活,引发IL-1β的成熟与释放,从而激发免疫反应并帮助宿主清除病原菌。但是关于孔道形成毒素类似蛋白是否具有除参与免疫反应以外的其他更广泛的生理学功能还不清楚。相比于其他模式生物,秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）具有培养简单、发育时间短、遗传背景清楚、易于遗传操作等特点,LIN-24是秀丽隐杆线虫来源的孔道形成毒素类似蛋白,其具体的生理功能还尚不清楚。我们以秀丽隐杆线虫为模型,通过组学分析,遗传操作以及功能分析研究LIN-24对线虫包括寿命、抵御感染以及代谢等相关表型的影响,主要研究结果如下:1.将体外构建好的lin-24肠道特异性过表达质粒注射到N2线虫生殖腺内,得到lin-24肠道特异性过表达的线虫品系,并命名为Lin-24-OE。给线虫喂食lin-24RNA干扰菌,构建lin-24敲低的线虫模型。结果发现,在N2线虫上敲低lin-24和过表达lin-24,对线虫的正常寿命均没有显著影响。2.对lin-24敲低线虫进行转录组测序,对这些差异基因进行GO注释分析和功能富集分析,发现主要富集在免疫防御、脂代谢和应激反应上。3.在铜绿假单胞杆菌（Pseudomonas aeruginosa）感染实验中,敲低lin-24后,缩短了N2线虫的感染寿命。而过表达lin-24可以延长线虫的感染寿命并显著减少感染后线虫体内的细菌数量。在Lin-24-OE线虫上敲低lin-24,线虫原本抵抗细菌感染的作用被消除。4.通过RNA干扰实验,进一步发现DAF-16/FOXO、SKN-1、DOD-22和PMK-1信号通路参与LIN-24增强线虫抵抗细菌感染过程,而不依赖ZIP-2信号通路。5.LIN-24可以影响线虫生长发育,如延缓线虫产卵周期。LIN-24还可以改善线虫运动生理功能增龄性衰退和极大地延长线虫的饥饿寿命。我们的研究发现LIN-24通过调控DAF-16/FOXO信号通路、SKN-1信号通路、DOD-22信号通路和PMK-1信号通路帮助线虫抵抗细菌感染,延长线虫的感染寿命。LIN-24可以延迟生长发育以及改善衰老相关的运动生理功能衰退和延长线虫在饥饿这类应激条件下的寿命。这为宿主来源的孔道形成毒素类似蛋白抵抗应激以及调控代谢等研究提供了一定的理论基础。
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