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由于全球人口数量的剧增和城市化进程的加快,大气污染物的排放量日渐增加。相较于其他大气污染物,细颗粒物(PM2.5)因其组分复杂且理化性质特殊,具有更强的致病致死效应。诸多证据指出,暴露于PM2.5的危害不仅限于呼吸系统的损伤,还涵盖了中枢神经系统（CNS）、心脏、内分泌系统等。目前,PM2.5被视为评价大气污染相关健康风险水平的最佳指标,其污染效应已成为全球环境领域亟待解决的重要问题。由于体积微小,PM2.5极易沉积在呼吸道并转移至肺外的潜在靶器官中,甚至进入CNS。近年来,关于PM2.5相关污染物暴露诱导Tau蛋白疾病的研究逐渐涌现,然而针对其作用机制的研究仍然缺乏。鉴于此情况提出本研究,以探讨PM2.5暴露诱导小鼠神经退行性Tau损伤及其潜在的作用机制。本研究首先建立了PM2.5本体暴露模型,对C57BL/6成年雄鼠采用隔天鼻腔闭气口咽吸入方式进行4周的染毒,给予暴露组动物5 mg/kg体重的PM2.5提取液,对照组等量生理盐水。暴露结束后,通过水迷宫测试检测PM2.5暴露对小鼠空间学习记忆能力的影响。通过免疫印迹分析（Western Blot）技术检测:小鼠脑内tau蛋白的磷酸化水平;小鼠胰岛素靶组织中胰岛素信号通路相关蛋白胰岛素受体底物-1（IRS-1）与蛋白激酶B（AKT）的表达;tau蛋白磷酸化激酶（糖原合成酶激酶-3β,GSK-3β）的表达。在此基础上,通过酶联免疫吸附（ELISA）技术,测定小鼠空腹血清胰岛素水平。结果表明,PM2.5暴露可导致小鼠tau蛋白过度磷酸化,进而引起神经退行性Tau损伤,降低水迷宫测试中小鼠穿越平台次数;PM2.5暴露造成了IRS-1/AKT的低水平表达致使P-GSK-3β水平降低,这也是磷酸化tau（P-tau）大量聚集的原因。与此同时,PM2.5暴露还导致小鼠系统性胰岛素抵抗（IR）,从而触发补偿性的血清胰岛素高表达。前期研究已证实PM2.5暴露可通过干扰胰岛素信号通路引起神经退行性Tau损伤,而PM2.5暴露对CNS的损伤始于胎儿时期,为了研究子代间接暴露于PM2.5是否引起神经退行性Tau损伤,本研究建立了PM2.5孕期暴露模型。通过隔天鼻腔闭气口咽法对孕鼠实施整个妊娠期的暴露,给予PM2.5处理组孕鼠3 mg/kg体重PM2.5,对照组为含空白滤膜的生理盐水。于出生后21天（PND21）进行水迷宫测试,检测PM2.5孕期暴露对雄性子鼠空间学习记忆能力的影响。分别于子代PND1、PND7、PND21处死雄性子鼠,提取PND1的海马组织使用透射电镜观察突触后致密物;使用免疫荧光染色技术和Western Blot检测P-tau的表达;使用Western Blot和ELISA技术考察胰岛素相关因子水平;使用实时荧光定量RT-PCR技术检测突触传递相关因子的表达。结果显示,PM2.5孕期暴露可导致雄性子代胰岛素信号传导障碍,导致P-tau的积累引起tau损伤,从而使突触传递功能发生异常,并降低空间学习记忆能力;同时,暴露引起的系统性IR仍会促进雄性子鼠血清胰岛素高表达的发生。然而这些改变会随着雄性子代后期的成长发生一定程度的恢复。本研究建立了PM2.5的本体暴露与孕期暴露模型,揭示PM2.5暴露与神经退行性Tau蛋白损伤的发生相关,且该损伤由PM2.5暴露引起的胰岛素信号传导障碍所介导,为实际生活中相关疾病的防治与诊断提供了新思路,为大气污染物健康效应的研究提供了实验依据。