膀胱过度活动症(Overactive bladder,OAB)是一种常见的慢性疾病,临床上表现为尿频、尿急、急迫性尿失禁、夜尿增多。据统计,OAB在世界范围内的发病率约为13%,并有逐年增长的趋势。米拉贝隆是由日本安斯泰来医药公司研发的治疗成人膀胱过度活动症新药,于2011年9月16日在日本上市销售,并于2012年6月经美国FDA批准上市。作为第一个β3肾上腺素受体类口服新药,米拉贝隆因药效显著,副作用小而备受医生与患者的青睐。目前,国内市场的米拉贝隆及相关产品主要来自进口,而市场上对米拉贝隆原料药及中间体的需求量正在逐年增加。据统计,2015年日本安斯泰来制药公司米拉贝隆的销售额已经突破6.8亿美元,具有非常广阔的市场前景。本文在分析研究已有合成路线的基础上,设计了一条以R-扁桃酸为原料,经混合酸酐法酰化、酰胺还原、催化加氢、缩合剂酰化四步反应制备米拉贝隆的工艺路线,并对工艺进行了研究与优化。首先针对原研工艺中使用价格昂贵的缩合剂EDCI与HOBt来合成中间体M-1,造成成本过高、污染较重的问题,本工艺开发了一种混合酸酐法合成中间体M-1。由R-扁桃酸与特戊酰氯反应生成混合酸酐,并同时保护扁桃酸的羟基,之后再与4-硝基苯乙胺反应生成酰胺,后者经水解脱掉保护基得到相关中间体。经研究发现在进行酰胺化的过程中,三乙胺盐酸盐的存在能够导致副产物的产生。为了除掉第一步生成的三乙胺盐酸盐,在反应体系中加入水。本工艺中特戊酰氯替代了原研工艺中价格昂贵的缩合剂EDCI与HOBt,降低了原料成本,反应条件温和,减少了工业三废的排放,收率由原研工艺的88%提高到了92%,产品纯度>99%,ee>99%,是一条符合工业化大规模生产的绿色环保工艺路线。之后采用NaBH4-BF3·Et2O体系对酰胺键进行还原,替代原研专利中价格昂贵的甲硼烷-四氢呋喃溶液与1,3-二甲基咪唑啉酮,通过实验优化,确定了最佳反应条件,有效降低了生产成本,收率88%,产品纯度>99%,ee>99%。第三步硝基还原为氨基的反应将继续沿用原研工艺的Pd/C催化加氢方法,对反应的温度、压力、时间、催化剂的规格等条件进行了优化,同时实现了催化剂的回收套用,最终实现了硝基还原为氨基的高效转化,收率92%,产品纯度>99%。米拉贝隆工艺中最后一步氨基与羧酸的缩合反应,本课题沿用原研工艺路线,采用选择性较强的缩合剂EDCI,对反应的温度、时间、缩合剂的用量等条件进行了优化,收率稳定在71%,产品重结晶后纯度>99%。本工艺通过四步反应以总收率52.8%,合成了米拉贝隆原料药,并通过核磁、质谱和高效液相色谱对米拉贝隆及其中间体进行了确认。该方法反应条件温和,生产成本低,收率高,产品质量符合药物标准。