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背景和目的胃癌是最常见的恶性肿瘤。据文献报道,约多数患者在诊断时已经为胃癌晚期,更多的患者累及区域淋巴结。此外,胃癌肿瘤细胞不仅恶性程度非常高,也呈高度异质,增加了其治疗难度。在解剖学上胃癌分为胃腺癌和胃-食管交界处腺癌,在组织学上分为肠型和弥漫型。根据分子分型可以分为四个肿瘤亚组:EB病毒阳性胃癌、微卫星不稳定胃癌、基因组稳定胃癌和染色体不稳定胃癌。其中EB病毒阳性胃癌、微卫星不稳定型胃癌中肿瘤浸润淋巴细胞表达更多,基因组稳定型胃癌中巨噬细胞和B细胞表达更多,这三种分型主要为“热肿瘤”,对免疫治疗较为敏感。而染色体不稳定型胃癌主要为“冷肿瘤”,呈现免疫抑制的肿瘤微环境,对免疫治疗不敏感。除此之外,基于HER-2状态的分子分类也在胃癌诊疗中发挥着重要作用,To GA研究显示,胃癌HER-2表达的总体阳性率为22.1%,其中肠型胃癌和胃食管交界处癌的阳性率最高（分别为31.8和32.2%）,弥漫型且位于远端的肿瘤阳性率较低率（6.1和21.4%）。HER-2是一种酪氨酸激酶受体,属于表皮生长因子家族,正常情况下只在胚胎时期表达较高,目前尚未发现其有效配体,而它激活的方式也是与其家族内受体形成同源或异源二聚体激活,从而向下游信号传递最终引起细胞的增殖分化。而PD-L1是PD-1的配体,生理情况下其作用是炎症的情况下保护正常组织,但PD-L1大量表达于肿瘤细胞表面,目前认为PD-L1与PD-1受体的结合是肿瘤细胞发生免疫逃逸的重要机制。免疫检查点抑制剂有着很好的疗效,但是除CPS评分外并没有更好的指标可以预测胃癌免疫治疗的疗效。所以,为了进一步提高疗效,筛选免疫治疗优势人群,更多的免疫治疗预测指标需要被发现。有研究发现HER-2的基因状态与PD-L1的表达存在相关性,HER-2可能是预测免疫治疗预后的相关指标。因此,为了确定HER-2状态与PD-L1表达水平的相关性,本文首先从癌症基因组图谱（TCGA）数据库收集胃癌数据集分析其相关性,随后通过回顾性分析临床上接受化疗的胃癌患者的HER-2状态、PD-L1表达水平以及临床病理特征,从临床角度探索HER-2状态和PD-L1表达水平之间的联系进而探索HER-2基因的状态能否预测免疫治疗的疗效以及探索HER-2状态和PD-L1表达对患者预后的影响。方法1.从TCGA数据库收集胃癌数据集,并预处理胃癌数据集的m RNA表达RNASEq V2数据及HER-2基因拷贝数,筛选出既有HER-2状态又有PD-L1表达水平的病例,数据集筛选和临床病理学参数相关性研究仅保留TCGA数据集中包含临床参数和生存资料的病例进行相关性分析。相关分析采用双面x2检验。P值<0.05被认为具有统计学意义,置信区间为95%（95%CI）。所有统计分析均采用SPSS22.0软件进行。同时对TCGA数据库HER-2基因扩增状态进行整理归类,并査找数据库的PD-L1 m RNA表达进行整理,分析不同HER-2基因状态下PD-L1 m RNA表达水平、PD-L1/CD8A阳性比例以及免疫细胞浸润情况。2.回顾性分析2013年1月至2020年5月期间郑州大学附属肿瘤医院的120例胃癌患者的临床病理资料。其中没有任何远处转移迹象的患者最好接受新辅助治疗,然后手术切除肿瘤。在辅助化疗期间,常规对照检查与计算机断层扫描（CT）进行。具有典型远处转移征象的患者接受姑息化疗。活检或切除样本用于检测PD-L1和HER-2的表达。采用Kaplan-Meier法计算PFS。相关分析采用双面x2检验或Fisher精确检验。具有显著P值或兴趣的变量纳入多元Logistic回归。对于所有分析,P值<0.05被认为具有统计学意义,置信区间为95%（95%CI）。所有统计分析均采用SPSS22.0软件进行。结果1、（1）在TCGA数据集中,有完整临床资料（有HER-2状态）的患者共406例,有PD-L1表达水平的患者共415例,其中既有HER-2状态又有PD-L1表达水平的病例共338例,其中女性126例,男性212例,采用x2检验PD-L1的表达与性别、年龄、肿瘤大小、淋巴结转移程度、远端转移情况、组织学类型、肿瘤位置、TNM分期无关（P>0.05）,与组织学分级相关（P=0.013）,与HER-2状态密切相关（P=0.003）。（2）对PD-L1 m RNA表达进行整理,分析不同HER-2基因状态下PD-L1 m RNA表达水平。结果显示HER-2阴性胃癌患者PD-L1高表达,而HER-2阳性胃癌患者PD-L1表达下降。（3）分析HER-2状态对PDL1/CD8A阳性比例分布的影响,结果提示HER-2未扩增患者相较于HER-2扩增患者PD-L1/CD8A双阳性比例显著增加,而HER-2扩增患者PD-L1/CD8A双阴性性比例最高。（4）CD8T+细胞和记忆B细胞在非扩增的HER-2组中高度表达,而静止状态记忆CD4T+细胞和M0巨噬细胞在扩增的HER-2组中高度表达。2、（1）对120例胃癌患者进行回顾性分析,其中HER-2阳性17例,HER-2阴性103例。相关性分析表明PD-L1的表达与HER-2状态密切相关,具有统计学意义（P=0.015）。（2）PD-L1阳性的患者与PD-L1阴性的患者相比,PFS较低（m PFS:6.4月比11.1月,P=0.014）。HER-2阳性的患者与HER-2阴性的患者相比,PFS较低（m PFS:5.3vs.11.1月,P=0.002）。PD-L1阴性/HER-2阴性组PFS最好（P=0.0008）。在多因素分析中,PD-L1状态、HER-2状态、肿瘤部位和肿瘤分化程度仍是PFS的独立预后指标（P<0.05）。结论1、HER-2阳性胃癌患者PD-L1低表达。2、HER-2基因状态可以预测免疫治疗疗效,HER-2阳性胃癌抗HER-2靶向治疗联合免疫治疗可能带来更好的疗效。3、HER-2阳性胃癌免疫微环境呈抑制状态。4、PD-L1的表达水平及HER-2基因状态可以预测胃癌患者的预后。