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由凋亡而引起的神经元丢失是神经退行性疾病如帕金森病和老年性痴呆症的主要病理特征。寻找在对神经元凋亡中起关键性作用的蛋白质并阐明其信号转导机制,对揭示神经退行性疾病发生的本质,寻找、确立药物靶点,进一步达到有效防治神经退行性疾病的目的,具有至关重要的意义。
大量研究表明,JNK(c-Jun N-terminal kinse)通路的激活在神经元凋亡过程中发挥了重要作用。如撤NGF诱导的交感神经元凋亡、撤钾处理的小脑颗粒神经元、β淀粉样蛋白诱导的大脑皮质神经元凋亡及MPTP引起的黑质多巴胺神经元丢失等。研究发现从多个层面阻断JNK/c-Jun通路如抑制JNK或其上游激酶MLK,能够有效地干预凋亡的发生,说明JNK/c-Jun通路的激活为神经元凋亡所必需。更为重要的是用多种方法直接阻断c-Jun的转录活性,如突变小鼠的c-Jun基因使其失去活性、显微注射特异性c-Jun抗体干扰其功能或采用去除转录激活区保留DNA结合区的负显性c-Jun突变体阻断c-Jun的转录活性,均有效地干预了神经元凋亡的发生。说明c-Jun触发的靶基因的表达对神经元凋亡是必须的。然而,目前c-Jun促凋亡靶基因并不清楚。本实验室采用基因芯片技术筛选出一系列c-Jun候选靶基因。本论文主要对其中一个候选靶基因Dp5进行深入研究。
本课题围绕此问题做了一下几方面研究:
1.进一步明确c-Jun是否介导Dp5的诱导表达;
2.获得c-Jun作用于Dp5启动子触发其表达的直接证据;
3.阐明c-Jun介导的Dp5上调对神经元凋亡的作用。