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目的:龙胆苦苷(Gentiopicroside,GPS),来源于龙胆属植物龙胆的干燥根及根茎,具有多种药理活性。由于用小分子抑制剂调节P2x7R-NLRP3炎症小体的激活可能是治疗和预防酒精性肝病的潜在治疗方法,因此,我们研究了这个过程是否会被GPS调节。方法:通过用酒精(5g/kg)灌胃建立小鼠急性酒精性脂肪肝的体内模型。然后通过用50mM乙醇处理HepG2细胞或用LPS处理RAW264.7巨噬细胞和小鼠骨髓来源的巨噬细胞(bone marrow-derived macrophages,BMDM),随后用 3mM ATP刺激,建立体外模型。结果:在小鼠急性酒精性脂肪肝模型中,GPS显著降低谷丙转氨酶(Alanine Amino transferase,ALT)、谷草转氨酶(Aspartatetransaminase,AST)和积累的甘油三酯(Triglyceride,TG)的含量。GPS能够升高LKB1/AMPK的水平,而且与胆固醇调节元件结合蛋白-1(Sterol Regulatory Element-binding Protein-1,SREBP-1)和乙酰辅酶a羧化酶(Acetyl CoA Carboxylase,ACC)的下调相关。另外,GPS能恢复过氧化物酶体增殖剂激活 α(Peroxisome proliferator-activated receptor αα,PPARα)和ACC磷酸化的水平。GPS还能有效阻止IL-1β的产生和半胱氨酸蛋白酶-1(Cysteine protease-1,Caspase-1)的激活以及 NLRP3 和 P2x7R 的蛋白表达。在HepG2细胞中,乙醇诱导脂质积累并降低LKB1/AMPK、P-ACC和PPARα的水平以及增加Srebp1和ACC的表达。而GPS能逆转这些变化。此外,GPS处理能抑制P2x7R蛋白水平、IL-1β蛋白分泌和Caspase-1活性的增加。P2x7R基因沉默乙醇处理的肝细胞后能增强P-AMPK,并减少Srebp1的表达。此外,GPS能够通过下调P2x7R介导由LPS/ATP刺激RAW 264.7巨噬细胞和BMDM引起的炎症反应。P2x7R缺陷在LPS/ATP刺激RAW 264.7巨噬细胞中减少了IL-1β的裂解,而且GPS亦可以进一步抑制IL-1β裂解。结论:GPS通过激活LKB1/AMPK信号通路可能介导P2x7R-NLRP3炎症小体来改善酒精性脂肪蓄积,这表明阻断P2x7R对酒精性肝病有一定的治疗效用。