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在糖尿病持续高血糖状态下,糖基化终末产物(AGEs)形成明显增加,即使血糖回复正常,AGEs也持续存在并对机体产生危害。动物实验性和人类糖尿病肾脏AGEs含量明显升高,可通过促进合成和减少降解两方面引起细胞外基质(ECM)积聚,在糖尿病肾病的发病机制中起重要作用。组织型转谷氨酰胺酶(tTG)可使ECM蛋白被修饰而抵抗蛋白酶的降解。在糖尿病状态下,肾脏tTG表达和活性增加并与增加的ECM呈正相关,但tTG的改变是否与AGEs有关,如果有关,其在糖尿病肾病发生中的作用及机制,目前尚未见报道。本项目利用整体动物研究分析糖尿病及非糖尿病状态下tTG表达和活性与AGEs的关系,在体外利用肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞研究tTG与AGEs二者之间联系的可能分子机制,为糖尿病肾病的发病机制提供理论基础。研究结果表明,在糖尿病状态下,大鼠肾脏生成AGEs可导致肾脏结构改变及肾小球滤过膜异常,能引起肾脏tTG表达增强和ECM积聚。排除高糖作用,体外给予正常大鼠AGEs可刺激肾脏tTG表达增强。tTG可能通过其基因和蛋白表达水平的增高及蛋白的移动,使ECM发生积聚。同时表明TGF-β1、CTGF可以刺激肾脏细胞分泌tTG,从而导致ECM堆积。本研究首次探讨tTG在AGEs引起肾损伤中的作用及其可能机制。在糖尿病病理状态下,AGEs形成增加能引起tTG表达增加,tTG可使ECM蛋白被修饰而抵抗蛋白酶的降解,导致ECM积聚,进而发生糖尿病肾病。抑制tTG合成及分泌,降低其活性,可抑制或延缓DN的发生和发展,可能成为防治DN一种新的手段。