长非编码核糖核酸LncRNA-Dnm3os调节细胞生长与软骨发育的作用与机制

来源 :南京医科大学 | 被引量 : 1次 | 上传用户:tju515
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Dnm3os是由位于1号染色体上,嵌合在Dynamin 3基因内含子中一个独立转录单位所编码的长非编码RNA(long noncoding RNA,or lncRNA)。包括出自本实验室在内的以往数据显示,Dnm3os所携带的两个微型RNA之一,miR-214,可以与原癌基因N-Ras形成一个调控环路,通过加速细胞从分裂期逃逸,从而促进成肌母细胞沿肌纤维方向或在BMP的作用下沿骨方向定向分化。我博士论文研究发现miR-214虽然在胚胎发育中不具必要的作用,但是却可以促进成年肌肉的损伤修复,在胚胎成纤维细胞中也具有抑制细胞增殖的作用。我还进一步发现miR-214调节细胞生长的作用还体现在抑制儿童中常见的软组织恶性肿瘤,横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcma,RMS)发生方面。这种肿瘤主要是由肌肉前体细胞的恶性增殖与低分化所造成的,因此与miR-214的作用原理有密切关系。我发现miR-214在人横纹肌肉瘤细胞系中明显低表达,在人胚胎型横纹肌肉瘤细胞系(RD)中过表达miR-214可以显著抑制其增殖,退出细胞周期而开始肌分化。裸鼠体内荷瘤实验也证实了miR-214抑制RD细胞在体移植成瘤的能力。通过对N-ras 3’端非转录区域(3’-UTR)中miR-214结合位点的突变分析,我再一次证实了miR-214和N-ras调节环路在细胞生长与RMS发生中的重要作用。。Noonan综合征是一种常见的常染色体显性遗传疾病,患者具有特定的面部表征,通常身材矮小,先天性心脏缺陷,以及认知障碍等临床症状。由于导致Noonan综合征的已知遗传因素都鏃集在RAS/MAPK信号通路,因而这一综合症也称为RAS病(RASopathies)。通过与美国明尼苏达州儿童医院合作,我们发现了一位由母系遗传而来的Noonan综合征病童。没有发现RAS/MAPK通路基因突变,但是比较基因组杂交(comparative genomic hybridization,CGH)显示1号染色体1q24.3区域内一个690kb狭小片段缺失,涵盖DYNAMIN3,嵌其中的LncRNA-Dnm3os,以及PIGC,clorf105,clorf9以及FSALG 4个基因。利用qPCR,我发现该家系受影响的成员外周血中NS特征性基因的表达明显上升;过表达Dnm3os可以抑制NS特征性基因的表达。虽然生物信息学分析6个Noonan综合症致病基因是miR-214的靶基因,但是miR-214敲除小鼠并没有出现相应症状,提示Dnm3os全片段的缺失与Noonan综合症发生密切相关。结合已经发表的LncRNA-Dnm3os敲除小鼠表型数据,我们推测LncRNA-Dnm3os在骨骼软骨内钙化发育过程中起关键性作用。进一步实验发现,在软骨内钙化成骨过程中LncRNA-Dnm3os促进软骨细胞的增殖抑制其分化,维持增殖性软骨细胞的自我更新,为软骨细胞分化提供足够的细胞来源,而且这功能的发挥不依赖于镶嵌其中的miR-199a2和mi R-214。以上结果表明,LncRNA-Dnm3os在骨骼软骨内钙化发育过程中起关键性作用,从而使患者表现出典型的综合症。以上发现为临床诊断治疗提供新的理论依据。
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