β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein,Aβ）的纤维化聚集是阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）的主要病理表现,且Cu²⁺可促进Aβ聚集并产生活性氧,增加神经元损伤,促进神经元死亡。因此,开发既螯合Cu²⁺,又抑制Aβ纤维生成的多功能抑制剂是AD治疗和预防的有效策略。此前本实验室基于Aβ_16-21疏水核心序列,设计了七肽抑制剂（Ac-LVFFARK-NH₂,LK7）。LK7可有效抑制Aβ聚集,但存在一般多肽抑制剂具有的水溶性差、易自聚而产生毒性、且功能单一等缺陷。为了提高多肽抑制剂的作用和多功能性,本论文设计了LK7的修饰衍生肽,并考察了p H对小分子抑制剂（茶多酚）作用的影响。首先,将LK7缀合至β-环糊精（βCy D）,得到LK7-βCy D,研究其对Aβ₄₀聚集的抑制作用。结果表明,LK7-βCy D不仅能显著提高LK7溶解性,且使LK7的抑制作用明显提高,能有效抑制Aβ的构象转化和纤维形成,并降低细胞毒性。这是由于βCy D的缀合改变了LK7的构象,进而增强了其与Aβ₄₀之间的疏水相互作用(较LK7与Aβ₄₀的亲和力提高了30%),因而表现高的抑制作用。其次,将天然水溶性肌肽（Car）连接到LK7的N端,设计得到双功能抑制剂Car-LK7。实验结果表明,Car-LK7不仅具有类似于天然Car的稳定构象和生物相容性,而且还具有抑制Aβ₄₀以及Cu²⁺诱导的Aβ₄₀聚集的功能。特别是对Aβ₄₀-Cu²⁺复合物的抑制效率极高,等摩尔的Car-LK7能够完全抑制Aβ₄₀-Cu²⁺复合物聚集。此外,Car-LK7在抑制Aβ₄₀-Cu²⁺催化的活性氧产生方面也显示出比Car更高的活性。机理分析表明,Car-LK7虽然不能将Aβ₄₀-Cu²⁺络合物中的Cu²⁺剥夺下来,但是能结合Aβ₄₀-Cu²⁺络合物,形成Aβ₄₀-Cu²⁺～Car-LK7三元复合物,从而改变Aβ₄₀-Cu²⁺的聚集路径,生成细胞毒性低的非结构聚集体。pH是影响Aβ聚集的另一个关键参数,酸性环境下Aβ的快速成核是引发AD早期症状的主要原因之一。因此,本文的最后部分研究了EGCG对酸性环境下Aβ₄₂聚集的抑制作用。结果表明,在p H 5.0～7.4范围内,EGCG均能有效抑制Aβ₄₂纤维化和细胞毒性,但是对Aβ₄₂聚集的作用方式不同。本研究针对现有的多肽抑制剂进行了修饰和改造,获得了全新的高效双功能Aβ聚集抑制剂,为进一步开发Aβ聚集抑制剂提供新研究思路和理论实验基础。有关溶液p H对EGCG抑制作用影响的研究,对理解抑制剂在体内环境的作用具有理论指导意义。