作为蒽环类化合物,阿霉素（DOX）可抑制RNA和DNA的合成,具有显著的抗肿瘤作用。但是,由于缺乏肿瘤靶向性以及严重的毒副作用,例如骨髓造血功能抑制、肾功能损害以及剂量依赖性心脏毒性,其临床应用受到了严重限制。为了增强DOX的治疗效果并降低其毒副作用,研究人员针对多种形式的载DOX纳米系统进行了研究,例如脂质体、纳米颗粒和聚合物胶束等,其中以脂质体相关的报道最为广泛。此外,聚乙二醇分子可以在脂质双层周围形成水层,修饰后隐形脂质体可以显著延长血液循环时间,进而提高药物的递送效率。菌肽（GNPep）是一种具有抗菌作用的多肽,含有基质金属蛋白酶可识别、切割的氨基酸序列,利用其对脂质体进行修饰,可以实现药物在肿瘤微环境中的快速释放,提高肿瘤部位的药物浓度。本文以PEG与菌肽为原料合成了功能性聚合物,利用其对脂质双分子层进行修饰,以脂质体为载体,DOX为模型药物,构建了酶敏感的阿霉素脂质体。采用薄膜分散法进行了脂质载体的构建,以粒径、多分散系数为指标进行了脂质体的表征。通过激光共聚焦试验研究了阿霉素脂质体在肿瘤球中渗透情况;通过活体成像技术考察了其在动物肿瘤模型中生物分布;借助原位肿瘤动物模型,评价了载药脂质体的抗肿瘤效应。结果显示阿霉素脂质体可以实现在基质金属蛋白酶高表达环境下的药物释放,同时发挥抗肿瘤作用。第一部分脂质体的制备与表征目的:合成酶敏感的功能性聚合物,构建菌肽修饰的酶敏感阿霉素脂质体。方法:通过迈克尔加成反应将菌肽与PEG偶联,合成功能性聚合物,利用其对阿霉素脂质体进行修饰,制备了基质金属蛋白酶敏感的功能性脂质体,并以粒径、多分散系数、电位为指标对其进行了表征。结果:阿霉素脂质体粒径在116-197 nm范围内,分布较均匀（PDI<0.2）。结论:本部分制备的脂质体粒径及分布符合后续试验要求。第二部分脂质体渗透能力评价目的:建立MCF-7三维细胞球模型,考察脂质体的肿瘤球渗透作用。方法:构建MCF-7三维细胞球模型,设置不同的酶浓度,采用激光共聚焦显微镜观察药物的渗透情况。结果:随着时间的延长,阿霉素的荧光强度逐渐增强,加入外源性胶原酶后,渗透至肿瘤球中心区域。结论:酶敏感制剂可以实现基质金属蛋白酶刺激响应性药物释放,并渗透到肿瘤球的内部。第三部分脂质体体内分布研究目的:构建皮下肿瘤裸鼠模型,研究阿霉素脂质体在动物体内分布情况。方法:采用DIR以及SCA对脂质体进行荧光标记,通过尾静脉注射至动物体内,在不同的时间点采用活体成像技术观察制剂在动物体内分布情况。结果:在皮下肿瘤动物模型的肿瘤部位观察到脂质体的滞留。结论:酶敏感脂质体可以实现在肿瘤部位蓄积以及基质金属蛋白酶高表达的条件下响应性药物释放。第四部分脂质体体内药效学和安全性初步评价目的:构建原位肿瘤模型,考察酶敏感阿霉素脂质体的肿瘤增长和肿瘤转移的抑制效果,同时进行体内安全性方面的初步评价。方法:构建4T1原位肿瘤模型,动物随机分组后分别通过尾静脉注射生理盐水、游离DOX、普通制剂（PEG-LP-DOX）和酶敏感制剂（PEG-G-LP-DOX）,监测给药后肿瘤体积以及体重变化;给药结束后进行血生化分析和组织病理学分析;对肺组织结节数进行统计,评价不同制剂的抗肿瘤转移能力。结果:相比游离药物和普通脂质体组,酶敏感脂质体组（PEG-G-LP-DOX）体现出显著增强的肿瘤增长抑制能力和抗肿瘤转移效果。酶敏感制剂给药组血生化分析各项血液指标无异常升高,组织切片无明显病变,肺结节数目明显减少。结论:本课题构建的酶敏感脂质体（PEG-G-LP-DOX）表现出较强的肿瘤增长和肿瘤转移的抑制能力,同时具备较高的体内安全性。