近二十年来,手性药物的研究与开发进展很快,已成为世界新药发展的方向和热点领域。 本论文合成二个新的手性药物:R-比卡鲁胺和S-佐匹克隆。 比卡鲁胺是非甾体雄激素拮抗剂,用于治疗前列腺癌和良性前列腺肥大。其R-异构体的抗雄激素活性比S-对映异构体强而副作用轻。现在进行Ⅲ期临床试验。 R-比卡鲁胺的合成,以甲基丙烯酰氯为原料,与手性助剂L-脯氨酸反应,再经溴化、脱L-脯氨酸制得中间体R-(+)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸。该中间体经酰氯化与4-氰基-三氟甲基苯胺缩合,再与4-氟苯硫酚缩合,然后氧化制得。经工艺改进,革除了柱层析分离,优化反应条件,操作简便,适合工业化生产,总收率25.6%(文献收率13%)。 S-佐匹克隆是一个疗效确切,不良反应少,长期使用无明显耐药性,较为理想的镇静催眠药,已于2005年4月在美国上市。 S-佐匹克隆的合成参考文献,采用以吡嗪-2,3-二酸酐和2-氨基-5-氯吡啶缩合,经脱水,还原,再缩合制得其消旋体,然后经拆分制得。对多步工艺进行改进,简化操作,使之适合工业生产,总收率14.4%(文献收率7.1%)。