【摘 要】
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泽泻是我国栽培历史悠久的传统常用中药材,在现代药理研究中发现泽泻具有利尿、抗炎、抗肿瘤、降糖降脂、抗脂肪肝等生物学活性。目前有研究表明泽泻粗提取物具有降低糖尿病大鼠血糖,保护胰岛组织的作用。但是泽泻具有降糖活性的物质基础尚不明确,其调节糖代谢的作用机理亦不清楚。泽泻醇A-24-乙酸酯(AA-24-a)是泽泻活性三萜成分中含量较高的一种物质,同时也是泽泻质量控制的标准之一。通过前期对泽泻中降糖活性成
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泽泻是我国栽培历史悠久的传统常用中药材,在现代药理研究中发现泽泻具有利尿、抗炎、抗肿瘤、降糖降脂、抗脂肪肝等生物学活性。目前有研究表明泽泻粗提取物具有降低糖尿病大鼠血糖,保护胰岛组织的作用。但是泽泻具有降糖活性的物质基础尚不明确,其调节糖代谢的作用机理亦不清楚。泽泻醇A-24-乙酸酯(AA-24-a)是泽泻活性三萜成分中含量较高的一种物质,同时也是泽泻质量控制的标准之一。通过前期对泽泻中降糖活性成分的筛选,发现AA-24-a具有明显促进C2C12肌细胞葡萄糖摄取的作用,在此基础上,本文以C2C12肌细胞,以及棕榈酸诱导的胰岛素抵抗的C2C12细胞为模型,系统研究了AA-24-a对C2C12肌细胞糖代谢以及胰岛素敏感性的影响,并深入探究了其作用机制。首先,我们基于C2C12肌细胞,探究了AA-24-a对葡萄糖摄取的调控作用及其机制。我们通过2-NBDG法测定细胞对葡萄糖的摄取能力并提取细胞膜蛋白,检测GLUT4的转位,发现AA-24-a能够显著促进C2C12细胞对葡萄糖的摄取并能促进GLUT4的转位。通过WesternBlotting以及q-PCR技术检测糖代谢相关的蛋白、转录因子的表达水平,我们发现AA-24-a对基础状态下C2C12细胞的胰岛素信号通路蛋白IRS1酪氨酸632位点、AKT丝氨酸473位点与苏氨酸308位点的磷酸化水平均无明显影响,但是AA-24-a显著上调了AMPK、ACC、p38以及AS160蛋白的磷酸化水平,提示AA-24-a促进葡萄糖摄取的能力与AMPK信号通路有关。我们使用AMPK特异性抑制剂CompoundC对细胞进行预处理,我们发现CompoundC逆转了AA-24-a促进AMPK、ACC、p38以及AS160磷酸化水平的作用,削弱了AA-24-a对葡萄糖摄取与GLUT4转位的促进作用。使用CaMKKβ抑制剂STO-609进行预处理,我们发现STO-609同样抑制了AA-24-a增强AMPK、ACC、p38以及AS160磷酸化水平的作用,削弱了AA-24-a对葡萄糖摄取与GLUT4转位的促进作用,证明AA-24-a通过CaMKKβ激活AMPK,进一步磷酸化p38以及AS160进而促进GLUT4的转位以及葡萄糖摄取。我们还发现AA-24-a能够促进细胞内ppargc1a,tfam,nrf1,nrf2,tfb1m,tfb2m等与细胞线粒体生物合成有关的基因的表达,提示AA-24-a可能具有促进线粒体功能的作用。而后,我们使用棕榈酸诱导的胰岛素抵抗的C2C12肌细胞模型,探究了AA-24-a对肌细胞胰岛素敏感性及相关信号通路的调控机制。棕榈酸可诱导小鼠C2C12肌细胞产生胰岛素抵抗,主要表现为细胞中胰岛素介导的葡萄糖摄取及胰岛素信号通路功能受损。AA-24-a能够显著改善棕榈酸诱导的C2C12细胞的胰岛素抵抗状态,包括增加胰岛素刺激下的葡萄糖摄取以及IRS1酪氨酸632位点、AKT丝氨酸473位点与苏氨酸308位点的磷酸化水平。同时,AA-24-a上调了AMPK以及AS160的磷酸化水平,下调了内质网应激标志蛋白BiP的表达水平。AMPK特异性抑制剂CompoundC阻断了AA-24-a对胰岛素介导的葡萄糖摄取和胰岛素信号通路的恢复作用,消除了AA-24-a促进AMPK、AS160的磷酸化,抑制BiP蛋白的表达的作用。证明AA-24-a改善胰岛素抵抗的作用是通过AMPK介导的。综上所述,AA-24-a能够通过CaMKKβ活化C2C12肌细胞中AMPK信号通路,并能够通过CaMKKβ-AMPK-p38/AS160途径促进C2C12肌细胞的葡萄糖摄取,具有一定的降糖作用。在胰岛素抵抗C2C12肌细胞中,AA-24-a能够通过AMPK抑制内质网应激,缓解其对胰岛素信号通路的抑制作用,具有胰岛素增敏的作用,同时AA-24-a还通过激活AMPK-AS160通路改善棕榈酸削弱的葡萄糖摄取功能。本研究为泽泻资源的利用提供了理论依据,也为泽泻中药现代化提供了药效物质基础和作用靶点方面的实验依据,有望为寻找新型具有降糖与改善胰岛素抵抗活性的天然产物提供了实验素材。
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