蛋白质折叠问题一直以来都被视为生命科学领域一项悬而未决的重大问题。具体可以将研究方向细分为三类：1.蛋白质折叠的密码；2.折叠过程和机制；3.三级结构预测。在各种研究手段和方法中，分子模拟的方法为该问题在从分子层次揭示微观机制上取得了巨大成就，联合残基模型UNRES便是其中最具影响力一种。基于UNRES模型对蛋白质链的合理简化和纯物理力场的精确计算，在提升了运算速度同时也保持了所需的精度，这为我们进行大蛋白的模拟提供了有效的途径。在本论文中，我们主要基于联合残基模型UNRES的方法，针对蛋白质折叠问题的三个具体问题做了以下一些工作：　　1）对145氨基酸的8螺旋蛋白1DVP进行了48轨道293ns，从直链开始的动力学模拟，观察到主要折叠过程为多核折叠，即伴随着疏水塌缩，有二级结构的形成，在链的两头和中间部分容易聚集成折叠核，随后融合成三级结构并调整最终形成天然态结构；也观察到有少量的单核折叠过程，折叠核形成和生长在序列C端。随后我们将蛋白质序列依次划分为三螺旋片段，进行了48轨道293ns的正则动力学模拟和128轨道的多副本交换动力学模拟，发现每个片段均可以独立折叠到天然结构，但在中间和两端的成核部分结构会比较稳定，可以理解折叠核容易在相应区域形成的原因。而比较中间和两端处的成核偏向性发现，以C端最强，N端此次，中间最弱。这些结果都与相关的实验结果一致。进一步的序列分析也发现各片段处序列都呈现较强的关联性。这些结果都将有助于理解重复性大蛋白的折叠机制。　　2）一典型的3β片，37氨基酸FBPWWdomain蛋白和它的7个突变体折叠的热力学和动力学机制的讨论。在选择了合适的模拟温度的基础上，进行了512轨道的Langevin控温正则动力学模拟，基于化学反应动力学分析显示，折叠过程存在两个通路，有中间态的形成。蛋白质序列C端的剪切和位点突变会显著影响折叠过程，但N端的改变对折叠反应过程的影响不大，支持了Nguyen等人的实验结果。结构聚类的结果也显示突变体会对自由能曲面造成影响，与Nguyen的能量曲面推测一致。有关折叠过程的细节还将继续进行讨论。　　3）针对具体的医学问题，尝试在蛋白质结构预测上做了一点工作。我们应用已有的基于知识的方法对大麻素2型受体（CB2）进行了结构建模，并与未知通路的Gs蛋白进行了对接模拟，结果显示它们之间存在相互作用，比较同济基础医学院李熳教授提供的免疫共沉淀法实验结果，可以认为我们发现了一条新的信号传导通路。但这项工作只是一个开端，其中还有很多未知问题，随后将应用UNRES模型进一步对CB2的柔性结构细节，与Gs蛋白的相互作用位点和机制进行探讨。　　总的说来，本文的工作主要基于联合残基模型，选取了具有一定代表性的研究对象进行研究，即全α螺旋和全β片蛋白，以及一个具体的医学问题，这将为求解蛋白质折叠问题获得一些有益的信息和线索。