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细胞利用相互作用的基因和蛋白质所组成的环路来实现各种遗传和发育方案并由此执行生物学功能。系统生物学的一个主要目标就是阐明这些环路的调控构建和单细胞的动力学行为之间的关系。由于蛋白质的活性涉及基因的转录调控,而基因表达又依赖于转录调控蛋白(即转录因子)对特定启动子序列的识别,因此细胞生物学功能主要是通过转录调控网络来实现的。这样,在转录层次上研究基因调控环路的生物学功能是基本且重要的。
先前的研究更多地关注细胞的基因构成组分,而人们并不清楚这些基因是如何组织和进化并产生复杂的生物学功能。一方面,大量的研究表明细胞的复杂生理功能是由其大量构成基因以多种多样的、相互关联的调控方式来产生的,因此仅在个体水平上揭示单基因对细胞生物学功能的贡献是不够的;另一方面,细胞内基因调控网络的高度复杂性也排除了直接在整体水平上研究其生物学功能的可能性。这两个方面的原因促使人们寻找其它合理且可行的途径来研究细胞生物学功能。功能模块的概念由此诞生,它提供了研究细胞生物学功能一个非常有用的框架。事实上,将复杂的生物网络看作相互联结的功能模块是一种处理和研究生物复杂性的有效方式。首先,从网络模块的角度研究调控网络成分的相互作用和功能之间的关系可以帮助我们在系统层次上理解细胞这样的复杂实体;其次,生物系统模块化组织的研究有助于我们深入了解生物结构和功能的进化过程。模块化本身可以有助于快速重新配置网络结构来提高生物系统的进化能力,即模块的重新连接为系统提供一种在面对不断变化的选择压力下快速产生多样性功能的一种能力;第三,研究网络模块的功能在生物制药、基因理疗、人造器官等方面具有潜在的应用前景。
本学位论文采取系统生物学的“自下而上”的研究思路,在转录层次上研究了基因调控系统中若干网络模块的生物学功能。通过网络构建(包括设计与构造)、数学建模、理论分析和数值模拟等环节,从动力学的角度研究了网络模块的刺激-响应关系,涨落-耗散关系,双稳性,振动性,细胞斑图等。研究时我们考虑了若干生物因素,如调控性质(正或负调控)、分子噪声、组合信号整合、结构变异等。通过系统研究,我们揭示出若干网络模块的某些一般性规律。
全文分为以下六章:第一章,首先介绍了系统生物学,其次介绍了转录调控网络的基础知识,包括基本概念、研究思路、数学建模策略、数值计算方法等;第二章,首先介绍了基因转录调控过程中的随机因素,特别研究了正负反馈调控中的慢转录过程,显示出慢转录过程的速率对噪声与反馈之间的关系有重要影响,其次给出了利用转录调控过程的随机噪声来辨识转录组合调控模式的一种有效方法;第三章,基于著名的双负反馈基因Toggle Switch系统,研究了生化噪声是如何驱动双稳系统的切换行为以及基于密度感应通讯的多细胞双稳系统的同步切换行为,并由此阐明了在噪声环境下转录调控模块的生物记忆功能。第四章,首先介绍了一种典型的松弛型基因振子,然后着重研究了细胞内外信号的逻辑整合对于细胞群体行为的影响,发现不同顺式调控组件驱动不同模式的细胞斑图。第五章,首先介绍了生物网络模块的进化,然后研究了两类拓扑等价的耦合正负反馈基因振子,通过鲁棒性分析推测一类特定结构的基因振子被进化选择。第六章,首先就本文的研究内容和结果作出总结,然后讨论了转录调控网络研究中仍然存在的若干问题以及将来可能的发展方向。