中枢神经系统(Central nervous system, CNS)疾病种类较多，病因复杂不明确，发病趋势日益严峻。其相关药物的开发极具挑战性，面临的困难之一就是药物难以透过血脑屏障(Blood-Brain-Barrier, BBB)。以往科学家总结的规律是小分子、脂溶性的化合物易透过BBB。这种说法比较笼统，且未深入研究。实际上许多的脂溶性高的小分子化合物不能穿过BBB，少数分子量较大、脂溶性低的化合物却能够穿过BBB。如果能从化合物本身结构出发，寻找能够透BBB的先导化合物，可为药物设计提供重要的结构信息。
　　阿尔茨海默症(Alzheimers disease, AD)是一种的神经系统退行性疾病，其药物研发失败率很高，药物无法透过BBB是其失败的主要原因。目前经批准的药物只有5个，且多为乙酰胆碱酯酶抑制剂(Acetylcholinesterase inhibitor, AChEI)。但现有的AChEI也存在一些问题，因此研制新型的AChEI仍然具有较好的研究价值及前景。本课题组在前期工作中设计合成了一系列含叔胺侧链的苯甲酰胺衍生物，发现对AChE均有一定的抑制作用，拟对这些衍生物进行体内初步的透BBB研究。在初步实验中发现结构简单的、脂溶性差的小分子苯甲酰胺衍生物透脑能力较好。于是本课题选取其中三个化合物B1、B2和B3，小鼠口服给予100mg/kg进行体内的透BBB研究。并进一步设计苯甲酰羟基苯胺类化合物A1-A3、苯甲酰苯胺化合物A4、3-甲基丁氧基苯甲酰胺衍生物C1-C3，探究化合物透BBB的结构-性质关系；后以化合物B3代谢产物M1为研究对象，探究代谢物M1血脑转运的特性及其结构的确定；最后通过与多奈哌齐联合给药，比较能透过BBB的化合物在其Tmax时与多奈哌齐的透脑量的差异。本论文内容概要为以下几方面：
　　(1)先以含叔胺侧链的苯甲酰胺衍生物B1、B2和B3为出发点，对其进行体内初步的BBB研究。小鼠体内实验表明，化合物B1、B2和B3都可透过BBB，且存在性别差异，均对雌性小鼠具有更强的透BBB能力。在雌雄鼠脑组织中，化合物Cmax顺序均为：B3＞B2＞B1，且化合物B3的Cmax约为化合物B2的2倍，化合物B3的2.5倍，即三个同分异构化合物的透脑能力为邻位＞间位＞对位；雌雄鼠血清组织中，化合物Cmax顺序为：B2＞B3≥B1，即间位＞邻位≥对位。
　　(2)以3-甲基丁氧基苯甲酰胺衍生物为研究对象初步结果表明：化合物C1、C2和C3口服给药0.5h后，基本不能透过BBB。与化合物B1、B2和B3相比，结构-性质表明，含氮侧链中的氮原子对化合物在体内的吸收和脑组织的分布起着决定性作用。
　　(3)苯甲酰苯胺类化合物中，羟基的存在能影响化合物的透BBB能力。当有羟基存在，透BBB能力为对位(化合物A1)＞间位(化合物A2)=邻位(化合物A3)，间位和邻位口服给药0.5h后，基本不能透过BBB；无羟基的化合物A4也不能透过BBB。化合物A1透BBB能力也存在明显的性别差异，雌性大于雄性。化合物A1给药后能被迅速吸收、快速分布，血清和脑组织的Tmax分别为5min和15min。与化合物B1、B2和B3对比可发现叔胺侧链和羟基都对化合物进行血脑转运至关重要。
　　(4)利用MLODI-TOFMS确定化合物B3的代谢产物M1的结构。结果表明代谢产物M1的阳离子峰为M=271.220，是化合物B3的去甲基产物。代谢产物M1还可透过BBB，但透脑能力无明显性别差异。血清和脑组织的Tmax均为2h，比母体化合物B3(Tmax=30min)晚。
　　(5)将化合物同药物多奈哌齐等摩尔量联合给药，直观地判断化合物透脑能力强弱。结果表明，化合物B1和B3比多奈哌齐有更强的透BBB能力。