小胶质细胞是中枢神经系统中的常驻巨噬细胞,活化后产生并释放高水平的炎症因子而导致神经元的损伤退化,加剧神经退行性疾病的病变。线粒体代谢在小胶质细胞的活化过程中起到重要作用,但是,三羧酸循环中的α-酮戊二酸是否影响小胶质细胞的炎性活化目前还不清楚。因此,本课题探究了 α-酮戊二酸在小胶质细胞炎性活化中的作用及其机制。我们发现,在BV-2小胶质细胞中具有细胞膜通透性的Octyl-α-KG明显抑制了 LPS诱导引起的NO释放,同时发现,在所测浓度范围内,Octyl-α-KG的加入并不会对小胶质细胞的活性产生影响。接着利用 Real time-qPCR,Western Blot 以及 ELISA 进行检测发现,Octyl-α-KG 显著抑制LPS诱导的iNOS、COX-2、IL-1β、IL-6、TNF-α等多种炎症因子的表达。机制研究证明,Octyl-α-KG显著抑制LPS诱导的IKKα/β磷酸化、IκB-α磷酸化和降解、p65磷酸化和核转位以及NF-κB的转录活性。内源性过表达IDH1也同样能抑制NF-κB信号的活化。进一步发现,Octyl-α-KG明显抑制LPS引起的mTOR、p70S6K以及S6蛋白的磷酸化。由于炎症小体介导IL-1β的成熟对神经炎症的发生过程也起着关键作用,我们进一步研究了 Octyl-α-KG对炎症小体的影响。结果发现,Octyl-α-KG显著抑制NLRP3激动剂LPS/ATP或LPS/Nigercin,而不是AIM2激动剂poly(dA:dT)诱导的胶质细胞IL-1β的释放。进一步探究发现,Octyl-α-KG是通过抑制Caspase-1的活化抑制NLRP3的活化。在小胶质细胞条件培养液/神经元共培养实验中,Octyl-α-KG明显抑制了小胶质细胞活化引起的神经元损伤。综上,我们的实验结果表明:1)内源性α-KG通过抑制mTOR/NF-κB通路从而抑制小胶质细胞活化;2)内源性α-KG通过抑制Caspase-1的活化对NLRP3炎症小体的活化产生抑制作用。