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目的1、评估口服补充12个月维生素D3 800IU/天对阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者认知功能的影响;2、探讨补充12个月维生素D3 800IU/天对AD患者外周血炎性因子水平、血脂水平和AD相关基因表达的影响,及其基线水平与认知表现的关联。方法本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验。采用随机数字表法将符合纳入标准的210名AD患者随机分为干预组和对照组,每组各105人。干预组口服爱维滴软胶囊800IU/天(2粒/天,12个月),对照组口服与干预药物外观相同的淀粉颗粒软胶囊(2粒/天,12个月)。在基线、第6个月和第12个月时测量AD患者的认知功能得分、外周血炎性因子水平、血脂浓度和AD相关基因的表达。采用t检验或?2检验比较干预组和对照组的基线特征。采用广义估计方程(generalized estimating equation,GEE)评估12个月的维生素D3干预对AD患者认知功能和相关生物标志物的影响,以及探索基线生物标志物水平与认知功能的关联。此项研究符合卫生部《涉及人的生物医学研究伦理审查办法(试行)》以及赫尔辛基宣言关于生物学人体试验的规定,经天津医科大学伦理委员会批准。所有研究对象均表明自愿参与试验并签署书面知情同意书。临床试验注册号:Chi CTR-IIR-16009549。结果1、随访期间,在符合标准的210名AD患者中,仅有对照组的一名患者中途退出试验,最终209名AD患者完成该项研究(干预组:n=105,对照组:n=104)。干预组和对照组在社会人口学特征、家族史、身体质量指数、生活方式、维生素D3水平以及认知功能方面均无统计学意义差异。2、经过12个月的维生素D3补充,干预组和对照组的总智商、操作智商、言语智商以及知识、算术、数字广度、词汇、木块图和图片排列分测验的得分变化均具有显著统计学差异(P<0.01),且对照组得分更高。3、随访期间,两组患者的外周血β淀粉样蛋白42(amyloidβprotein 42,Aβ42)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)以及Aβ40/Aβ42水平的变化幅度具有统计学差异,干预组的Aβ42、TNF-α、IL-6浓度下降幅度更高(P<0.001),Aβ40/Aβ42上升幅度更高(P=0.011)。4、干预12个月后,干预组和对照组的机体高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯以及总胆固醇水平表现出时间和组别的交互效应(P<0.001),并且干预组的血脂指标比对照组更低。此外,广义估计方程结果显示基线甘油三酯浓度与认知功能之间存在着正向关联,即基线浓度越高,AD患者的操作智商的得分越高(β=1.427,P=0.026)。5、维生素D3干预12个月后干预组和对照组的淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)、淀粉样前体蛋白β位点裂解酶1(β-site APP cleaving enzyme,BACE1)、以及APP m RNA和BACE1 m RNA四个指标表现出时间和组别的交互效应(P<0.001),且干预组上述指标的下降幅度高于对照组。此外,GEE模型显示,基线APP m RNA(P<0.05)和BACE1 m RNA(P=0.005)水平与认知功能存在着负相关关联,即基线时二者浓度越高,AD患者的智商得分越低。结论1、每日口服维生素D3800IU连续12个月能够显著改善或延缓AD患者的认知功能减退。补充维生素D3对AD患者认知功能的维持具有一定的有益作用。2、老年AD患者每日补充维生素D3连续12个月,除改善认知功能外,还显著降低了外周血炎性因子水平、血脂浓度和AD相关基因的表达。因此,维生素D3可能通过调节这些生物标志物的水平从而达到延缓AD患者认知功能减退的作用。