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目的利拉鲁肽(Liraglutide,LT)有降糖、减重、心血管保护等作用,但其在临床治疗中存在明显个体差异,表现为部分患者疗效不佳和(或)出现胃肠道不良反应(Gastrointestinal adverse reaction,GIAR)。研究表明胰高血糖素样肽-1受体(Glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1R)、二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphim,SNP)与LT相关的降糖与减重差异存在关联,但目前对LT相关的GIAR影响因素尚未见报道。本文旨在分析导致LT相关的减重与GIAR个体差异的相关因素,进一步探讨DPP-4、GLP-1R基因多态性与利拉鲁肽药物治疗表型之间的关系,为临床精准用药提供理论支持。方法本研究纳入自2017年6月至2019年10月在重庆医科大学附属第二医院内分泌与代谢病科就诊并使用LT的超重2型糖尿病(Type 2diabetes mellitus,T2DM)患者376例,采集基础临床数据并随访3月,记录患者体重(Weight,W)与GIAR情况。选取减重与GIAR表型两端的患者152例,提取外周血DNA,数据库检索GLP-1R、DPP-4基因与LT药物反应相关的SNP,共确定14个相关的SNP位点,采用PCR扩增通过illumina HiseqX测序,分析GLP-1R、DPP-4基因多态性与LT相关的减重、GIAR差异之间的关系。结果(一)临床特征部分:(1)LT治疗3月后,患者W、BMI、腰围(Waist circumference,WC)较用药前下降(P<0.01)。55.1%的患者获得有效减重(减重≥5%),44.9%的患者减重<5%,其中49人体重无变化。多因素逻辑回归发现年龄(P<0.05,OR=0.974)与基础腰围(P<0.05,OR=1.029)是LT相关体重下降≥5%的独立影响因素。(2)LT的不良反应总发生率为29.52%,最常见为恶心(42.3%)、食欲下降(38.7%)、腹泻(27.0%)、呕吐(14.4%)等胃肠道反应,除恶心症状2级反应比重较大外,其余各项GIAR以1级反应为主。多因素逻辑回归发现性别是发生LT相关的GIAR独立危险因素,男性发生GIAR明显低于女性(p<0.05 OR=0.377)。(二)基因多态性分析(1)GLP-1R rs3765467 A次等位基因在超重T2DM患者GIAR组与非GIAR组的频率28.6%VS 15%(P<0.05),GLP-1R rs2254336 T次等位基因占比在超重T2DM患者GIAR组与非GIAR组为59.5%VS45.5%(P<0.05),DPP-4 rs12617336 C次等位基因在减重有效组与无效组的频率为4.2%VS 13.2%(P<0.05)。进一步趋势性检验结果显示,随着DPP-4 rs12617336等位基因C增多,超重T2DM患者更不易获得有效的减重疗效(P<0.05),随着GLP-1R rs2254336等位基因T或GLP-1R rs3765467等位基因A增加,使用LT的超重T2DM患者患者更容易发生GIAR(P<0.05)。(2)二元逻辑回归结果显示,DPP-4 rs12617336、GLP-1R rs2254336、GLP-1R rs3765467对疾病的贡献都符合加性模型和显性模型。DPP-4 rs12617336位点CC基因型(加性模型,P<0.05,OR=0.277)和GC+CC基因型(显性模型,P<0.05,OR=0.273)的超重T2DM患者使用LT不易取得有效减重效果。GLP-1R rs2254336位点TT基因型(加性模型,P<0.05,OR=2.096)和AA+AT基因型(显性模型,P<0.05,OR=4.439)超重T2DM患者使用LT更易发生GIAR。GLP-1R rs3765467位点AA基因型(加性模型,P<0.05,OR=2.259)和GA+AA基因型(显性模型,P<0.05,OR=2.317)的超重T2DM患者使用LT更易发生GIAR。(3)LT治疗3月后,DPP-4 rs12617336位点GG基因型(5.606±4.399)患者体重下降明显高于GC基因型(2.870±2.67)、CC基因型(2)的患者(P<0.05)。(4)基因交互作用在基因-基因交互作用分析中,DPP-4 rs12617336、GLP-1R rs2254336、GLP-1R rs3765467三个位点间对LT相关的减重与胃肠道不良反应不存在交互作用(P≥0.05)。结论利拉鲁肽在超重T2DM患者治疗中的减重差异与GIAR差异不仅与患者的基础临床特征相关,还与DPP-4、GLP-1R基因多态性存在关联。