抗急性白血病药奈拉滨的合成研究

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奈拉滨由葛兰素(GlaxoSmithKline)公司研发,2005年10月获得美国FDA的快速批准,成为治疗至少对两种化疗方案无反应或治疗后复发的急性T细胞淋巴母细胞性白血病(T-ALL)和T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤(T-LBL)新药,2006年在美国正式上市。   奈拉滨是T-淋巴细胞选择核苷的类似物,是水溶性脱氧鸟苷的类似物ara-G的6-甲氧基衍生物。已证实核苷类似物作为治疗血液系统肿瘤的细胞毒药物疗效显著。ara-G的前体药物奈拉滨已被证明可有效治疗T-淋巴细胞急性白血病。奈拉滨的类似物ara-G,在白血病细胞内经过磷酸化后,速转化为ara-GTP,抑制DNA合成并引起细胞凋亡。   奈拉滨的化学名为2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤。   本论文在参考专利和其结构类似物合成的基础上,设计了一条有别于文献和专利报道的合成路线。此方法是以D-鸟苷为原料,经过乙酸酐酯化呋喃糖环上的羟基、三氯氧磷氯取代嘌呤环6位上的羰基、甲醇钠取代嘌呤环6位上的氯、醋酸羟胺选择性水解呋喃糖环上2位的乙酰基、三氟甲磺酸酐酯化呋喃糖环2位上的羟基、乙酸取代呋喃糖环上的三氟甲磺酰基并导致结构反转、水解呋喃糖环上的乙酰基7步反应来合成目标产物奈拉滨,最终产率为44.8%。   本合成方法操作简单安全,实验成本低,产率较高,比较适合工业化生产,并降低药物成本,减轻患者负担。   产物经过熔点测定、比旋度测定、1H NMR、13C NMR和质谱的测定并解析,证明样品的化学结构和分子组成与文献报道的一致。
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