背景:外周神经病变是糖尿病最常见的并发症之一,往往伴随着胃肠道动力障碍,目前缺乏有效的治疗手段。有研究提示5-羟色胺4型受体（5-HT₄R）参与糖尿病及其并发症的调控,但其在糖尿病结肠神经病变中的作用及其机制尚不明确。本研究旨在研究5-HT₄R在1型糖尿病结肠神经病变中的调控作用,并进一步揭示其作用机制。方法与结果:分别对大、小鼠腹腔注射链脲佐菌素（STZ）建立1型糖尿病模型,并在第三周开始对动物给予5-HT₄R激动剂RS67333。通过免疫荧光、免疫印迹方法比较各组动物结肠组织中泛神经标记物基因蛋白产物（PGP）9.5的表达变化;通过检测卡红排出和结肠排珠时间比较各组动物的结肠动力功能。结果发现RS67333能显著减轻糖尿病动物结肠黏膜层神经纤维的丢失,改善结肠动力功能障碍。为了进一步揭示5-HT₄R激动剂改善糖尿病动物结肠神经病变的机制,通过免疫印迹方法检测结肠黏膜层中程序性坏死相关分子的表达,结果发现RS67333抑制糖尿病动物结肠黏膜层受体相关蛋白（RIP）3的表达上调;通过透射电镜观察,发现RS67333能减轻糖尿病大鼠盆神经纤维肿胀;在离体状态下对施万细胞给予TNFα和LPS刺激,结果发现RS67333和RIP抑制剂necrostatin-1均可以减少TNFα和LPS刺激后的细胞死亡。结论:给予5-HT₄R激动剂后,明显改善1型糖尿病动物结肠内神经纤维的丢失和结肠动力障碍;抑制结肠黏膜层RIP3的表达上调和盆神经纤维肿胀。另外,5-HT₄R激动剂可以减缓由于程序性坏死导致的施万细胞的死亡。这些结果表明5-HT₄R激动剂可以改善1型糖尿病结肠神经病变,这可能与其抑制施万细胞程序性坏死有关。这将为治疗糖尿病结肠神经病变提供了新靶点和新策略。