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目的:阿尔茨海默病是一种最常见类型的痴呆,临床上病理表现为大脑内神经元周围淀粉样斑块沉积和神经元内神经纤维缠结。阿尔茨海默病的真正病因至今仍然不明确。对于AD的治疗,目前尚没有有效的治疗药物,迫切需要寻找有效的治疗药物。流行病学研究发现,在西方发达国家,由于增强了对血管以及大脑健康状况的关注,AD的发病率呈一定程度的下降趋势。对于脑血管的保护,从脑微血管的角度入手,转运清除脑内的淀粉样斑块沉积作为另外一种的研究思路,可能可以为治疗AD提供新的手段。本课题旨在从淀粉样斑块沉积转运清除的角度探讨藁本内酯改善阿尔茨海默病模型动物学习记忆能力的药理作用。方法:在本研究中,我们使用经典的APP/PS1双转基因小鼠模型来探索藁本内酯的作用。3月龄雄性APP/PS1双转基因小鼠48只,同时选择相同月龄转基因阴性小鼠16只。分组:转基因阴性鼠作为正常对照组,APP/PS双转基因鼠随机分成3个组,分别是模型组、藁本内酯(Ligustilide,LIG)低(10 mg/kg)、高剂量(20 mg/kg)。从10月龄开始,给予小鼠每天灌胃给药,每24h给药一次。对照组及模型组均给予DMSO溶剂,给药8周后开始行为学测试。机制研究:用Western blotting等方法,测定Aβ代谢相关通路及其下游级联反应相关蛋白。结果:Morris水迷宫和Y迷宫测试结果表明,在APP/PS1双转基因小鼠的灌胃给药(10mg/kg/day和20 mg/kg/day)改善了学习和记忆能力。藁本内酯主要通过直接作用于脑微血管内皮细胞GLUT1/LRP1/RAGE,提高了Aβ的转运清除,减少了Aβ在脑内的沉积。藁本内酯同时也改善了Aβ代谢相关通路(ADAM10,BACE1,NEP,IDE,sAPPα,RAGE and LRP1),减少了神经退行性病变(NGF、SYN、PSD93、PSD95、BDNF)、氧化应激(ROS、MDA)、神经凋亡(BAX、BCL-2、CASPASE-3)、神经炎症(IL-1β、IL-6、NFκB、NLRP3)和内质网应激的水平。结论:这些结果表明,藁本内酯有可能通过直接作用于脑微血管内皮细胞GLUT1促进Aβ的转运与清除,从而达到改善AD模型动物的学习记忆能力,为AD患者提供一个新的治疗策略。