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2型糖尿病是一种代谢类综合症,主要特点是胰岛素抵抗、高血糖和高胰岛素血症。实验研究表明,蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)作为胰岛素转导信号的负调控因子,已经成为治疗2型糖尿病和肥胖症的新靶点。松节藻纲(Rhodomelaceae)海藻富含溴酚类物质,广泛分布于中国、日本、朝鲜半岛及大西洋北岸。在对采自我国青岛沿海的松节藻Rhodomela confervoides的研究中分离得到大量溴酚类化合物,其中四个表现出强烈的抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的活性,尤以化合物3-溴-4-[(2′,3′-二溴-4′,5′-二羟基苯基)-甲基]-5-[(乙氧基)-甲基]-1,2-苯二酚(BPN)活性最为明显(IC50=0.84μmol/L)。为了研究BPN的体内降糖活性,本文采用了化学合成的方法来解决化合物的药源问题。1、对松节藻Rhodomela confervoides乙酸乙酯相萃取物进行了分离纯化,采用正相硅胶色谱、凝胶Sephadex LH-20色谱和重结晶等纯化手段,从50 kg松节藻干样品中分离得到9.9 g BPN,同时得到其它结构溴酚类化合物7个。但是,由于松节藻中各类次生代谢产物复杂多样,致使分离纯化过程耗费大量时间和精力。2、对化合物BPN进行了化学合成。以香兰素为原料,通过8步反应(主要包括溴代、Wolff-Kishner-Huang还原、Friedel–Crafts烷基化等反应)成功合成了目标化合物BPN,总产率为14.4%。通过对合成路线中各步反应条件的优化,建立了一条合成该类化合物较理想的路线。通过该路线,制备BPN 35 g,为体内降糖活性研究提供了充足的药源。3、以BPN为先导化合物,以其结构为基本骨架,设计合成了溴酚衍生物31个,其中新化合物26个。合成的化合物经过1HNMR、13CNMR、EIMS及HRESIMS进行了结构鉴定。4、对该类化合物的构效关系进行了初步分析:a.如图所示的溴代二苯甲烷(酮)结构单元是该类化合物显示PTP1B酶抑制活性的基本结构单元,对该结构的破坏将使化合物的活性消失。b.支链R3的类型和长度对化合物的活性起着非常重要的作用。c.化合物的活性随着苯环上溴原子取代的增加而增加。5、对合成的目标BPN进行了动物体内急性毒性试验,受试动物未见急性毒性反应。利用STZ-DM大鼠模型,对化合物BPN进行了体内降糖活性筛选,发现化合物BPN体内降糖活性明显。