背景再灌注治疗显著降低了急性心肌梗死患者的死亡率,但急性心肌梗死患者住院期间心力衰竭的发生率仍高,一旦发生心力衰竭将严重影响患者的生存质量和远期存活率。因此,如何降低急性心肌梗死后心力衰竭发生率仍是当今心血管病领域面临的主要问题。急性心肌梗死后左室重塑在梗死后心力衰竭的发生及发展中起着关键的作用。神经及内分泌激素的过度激活、炎性因子的释放等是急性心肌梗死后左室重塑的重要机制。急性心肌梗死后心室重塑主要表现为梗死区扩张、非梗死区心肌肥厚。其中细胞外基质重塑是心室重塑的重要组成部位,主要表现为胶原代谢的变化。急性心肌梗死早期胶原的代谢主要以胶原降解为主,特别是Ⅰ型胶原的降解；后期主要表现为胶原的增生。基质金属蛋白酶的过度激活在心脏胶原代谢中起着重要作用,其中尤其是MMP-9在急性心肌梗死后胶原降解及左室重塑中起着非常关键的作用。洋地黄是常用于心力衰竭的传统药物,大量的临床及实验研究资料证实其有改善血流动力学、电生理和神经激素等方面的有益作用。洋地黄有独特的兴奋迷走神经作用,可抑制交感神经及肾素血管紧张素系统,因此从药理和药效学机制上可改善急性心肌梗死后心室重塑。然而早期有非随机对照的临床观察性研究及动物实验研究表明急性心肌梗死后应用洋地黄类药物对心室重塑有不利影响。但上述文献均来自于再灌注时代之前的资料或未实施再灌注的动物模型。急性心肌梗死合并急性心力衰竭后在早期再灌注基础上使用洋地黄对左室重塑的影响尚未见报道。本课题拟从动物实验和临床研究两个方面分别观察在再灌注治疗基础上洋地黄对急性心肌梗死后左室重塑和胶原代谢的影响。第一部分洋地黄对小型猪急性心肌梗死合并急性心力衰竭的左室重塑及胶原代谢的影响目的通过建立五指山小型猪急性心肌梗死合并急性心力衰竭模型,探讨洋地黄对五指山小型猪急性心肌梗死后左室重塑及胶原代谢的影响。方法1.模型制作：所有动物经过检疫期后开始服用阿司匹林、氯吡格雷、依那普利和辛伐他汀等药物。应用球囊封堵冠状动脉前降支的方法建立小型猪急性心肌梗死合并急性心力衰竭模型(n=8),以心电图胸前导联ST段持续性抬高并肺毛细血管嵌顿压(PCWP)≥18mmHg为急性心肌梗死合并急性心力衰竭模型制作成功的标准。2.动物分组及干预：在模型制作成功后实施再灌注,再灌注后将动物随机分为洋地黄组(n=4)和对照组(n=4),分别在建模后给予西地兰(0.025mg/kg)或单纯生理盐水静注,次日开始加用地高辛0.125mg/日治疗,直至试验结束。3.观察指标：①观察两组超声测定的术前、造模后、用药后1h、2h、3h、7d及1m时左室射血分数(EF)、左室舒张末期容积(LVEDV)、左室收缩末期容积(LVESV),左室梗死区室壁厚度(WIT)、交界区室壁厚度(WBT)及正常区室壁厚度(WNT)的变化,并计算7d及1m时局部室壁增厚率;②应用放射免疫法测定术前、造模后、用药后3h、24h、7d及lm血清MMP-9浓度：③两组小型猪中各有2只分别喂养7天和1月后处死,取心脏行HE染色及TTC染色,测量梗死面积；④应用免疫组织化学法行两组心脏梗死区、交界区及正常区Ⅰ、Ⅲ型胶原及MMP-9染色,并通过计算机软件定量分析Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原及MMP-9含量。4.统计学分析采用SPSS13.0统计软件,P<0.05为差异有统计学意义。计量资料结果符合正态分布者以均数±标准差(x±s)表示,采用t检验分析；不符合正态分布者使用中位数±四分位数间距表示,并采用非参数检验。计数资料采用χ2检验。两组间采用重复资料方差分析,两组中各时间点采用方差分析后,进行LSD两两比较。结果1.两组动物的基线资料无显著统计学差异。2.超声心动图结果：①与造模前比较,两组EF值在造模成功后均明显降低(P<0.05或P<0.01),对照组在实施再灌注后EF值逐渐上升,至24h再次下降,而洋地黄组用药后上升趋势较对照组明显,至7天及1月时两组均降低明显且无显著统计学差异,基本降至造模后水平。②两组LVEDV及LVESV在造模成功后均明显增大(P<0.05或P<0.01),对照组在早期24小时内均维持在左室扩大的状态,而洋地黄组在用药后1、2、3h左室呈现明显的缩小趋势,但24h时基本接近对照组水平；至7天及1月时两组均明显增大(P<0.05或P<0.01),上述各时间点的组间差异未达到显著统计学意义(P>0.05)。③两组WIT在造模后均明显下降(P<0.05或P<0.01)；洋地黄组用药后1h有所下降,至2、3h时呈上升趋势,而对照组在用药后1、2h仍呈下降趋势,至3h有所上升；至24小时两组在同一水平,至7天及1月时两组明显下降。④两组WBT在造模后明显降低(P<0.05或P<0.01),洋地黄组用药后1h明显增加,后逐渐降低,至24h时与对照组在一水平；至7天及1月时两组逐渐增加。⑤两组WNT造模后明显下降(P<0.05或P<0.01)；洋地黄组用药后呈明显上升趋势,而对照组在用药后1、2、3h上升幅度低于洋地黄组；至7天与1月时两组基本上升至正常。⑥两组梗死区室壁增厚率较交界区及正常区明显减低(P<0.01),1月时较7天降低,但无显著统计学差异(P>0.05)；三个区两组间比较洋地黄组的室壁增厚率明显高于对照组但差异均未达到显著统计学意义(P>0.05)。3.相对于造模前的基线水平,两组小型猪造模后血清MMP-9浓度均升高。对照组用药后3小时达高峰,后逐渐下降,至1月时回落至正常。洋地黄组血清MMP-9浓度在造模后及用药后3h较对照组低,同时达到高峰时间延长,高峰浓度较对照组低(3.44±5.75和5.43±5.54),但两组间差异无显著统计学意义(P>0.05)。4.两组小型猪7天及1月时梗死面积分别为(25.53±0.21和27.93±2.61,P=0.121)及(29.00±3.46和31.04±3.22,P=0.439)；两组1月时较7天时均有所增大,但差异无显著统计学意义(P>>0.05)。5.免疫组化结果：①与非梗死区比较,1周时两组梗死区和交界区的Ⅰ型、Ⅲ型胶原均下降,其中对照组梗死区Ⅲ型胶原及交界区Ⅰ、Ⅲ型胶原含量较洋地黄组下降更明显,但差异均无显著统计学意义(P>0.05)。②1月时两组三个区域Ⅰ型胶原含量无明显差异；与1周时比较,梗死区Ⅰ胶原含量有所增加,非梗死区Ⅲ胶原含量下降,但交界区有所增加。③1周时两组Ⅰ型胶原与Ⅲ型胶原比值均减小；1月时较1周时均有所增加,但均无显著统计学差异(P>0.05)。④1周时洋地黄组3个区域MMM-9含量均较对照组低；1月时两组MMM-9含量仍高,较1周时有所增加,但差异均无显著统计学意义(P>0.05)。结论急性心肌梗死合并急性心力衰竭再灌注动物模型上的研究结果表明：急性心肌梗死合并心力衰竭早期使用洋地黄制剂可以显著提高心脏收缩功能,且不增加梗死面积,亦未见对左室重塑及胶原代谢的不利影响。第二部分洋地黄对急性心肌梗死合并急性心力衰竭患者的左室重塑及胶原代谢的影响目的在急性心肌梗死合并急性左心力衰竭患者实施急诊PCI后早期使用洋地黄,观察其对左室重塑及胶原代谢的影响。方法选择2013年1月至2013年12月期间收住广州军区广州总医院心血管内科的急性心肌梗死合并心力衰竭患者,共有39例(男34、女5)符合入选标准且不具备排除条件的患者入选本研究,随机分为洋地黄组(n=20)和对照组(n=19)。洋地黄组于再灌注治疗后首次予以西地兰0.2mg+0.9%氯化钠注射液20ml20min匀速注射,根据病情在首次剂量后4-12小时内追加0.1-0.2mg,连续3天,维持方案给以地高辛0.125mg1/日；对照组给以0.9%氯化钠注射液20ml20min匀速注射完毕。两组随访1月,均于用药前、用药后24小时、7天及1月行超声心动图检查,测量左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDD),左室收缩末期内径(LVESD),左室后壁舒张期厚度(LVPWDD)及室间隔舒张末期厚度(IVSD)。收集用药前、用药后24小时、7天及1月血清,应用放射免疫法测定血清Ⅰ型胶原羧基末端肽(ICTP)及MMP-9浓度。统计学分析采用SPSS13.0统计软件,P<0.05为差异有统计学意义。计量资料结果符合正态分布者以均数±标准差(x±s)表示,采用t检验分析；不符合正态分布者使用中位数±四分位数间距表示,并采用非参数检验。计数资料采用χ2检验。两组间采用重复资料方差分析,两组中各时间点采用方差分析后,进行LSD两两比较。结果1.年龄、身高、体重、性别、既往心绞痛病史、高血压、糖尿病、吸烟、肾功能、Killip’心功能级别、使用IABP、是否完全血运重建、STEMI/NSTEM类型、梗死部位及病变血管数等基本资料的组间差异无统计学意义(P>0.05)。2.超声心动图检查结果：①两组EF值心肌梗死后均低于正常,在随机入组后24h、7d及lmon EF值呈逐步上升趋势,其中洋地黄组较对照组上升明显,特别是在用药后24h(51.4±7.9和48.9±7.3),但差异未达到显著统计学意义(P>0.05)。②两组LVEDD及LVESD随时间在不断增大,到1月时达到最大；其中对照组LVEDD在1月时较用药前及用药后24h均增加明显达到显著统计学意义(P<0.05),而洋地黄组用药后各时间点较用药前均无显著统计学差异(P>0.05)；两组LVESD用药后各时间点无显著统计学差异(P>0.05)；两组间LVEDD及LVESD比较均无显著统计学差异(P>0.05)。③两组IVSD及LVPWDD随时间延长而逐渐变薄,其中对照组在用药后24h、7d及lmon厚度较用药前均明显下降,但未达到显著统计学意义(P>0.05)；与对照组比较,洋地黄组在用药后24h(IVSD分别为8.86±1.56和8.64±1.51；LVPWDD分别为9.29±1.33和9.21±1.31)及7d (IVSD分别为8.79±1.97和8.07±1.33；LVPWDD分别为9.29±0.99和8.93±1.27)组间比较差异均未达到显著统计学意义(P>0.05)。3.两组血清ICTP及MMP-9在用药后24h达到高峰(P<0.01),至7d及lmon时逐渐下降至基线水平；洋地黄组用药后24h高峰浓度较对照组低(ICTP分别为24895.7±18072.9和31180.9±18028.6；MMP-9分别为37343.6±27109.5和43978.6±25965.2),但差异均未达到显著统计学意义(P>0.05)。结论急性心肌梗死合并心力衰竭并行再灌注治疗患者早期应用洋地黄可改善心功能,对左室重塑并无不利影响,并在早期可通过抑制MMP-9降低Ⅰ型胶原的降解。全文总结急性心肌梗死合并心力衰竭经再灌注治疗后早期应用洋地黄可改善心功能,并不增加梗死面积,对急性心肌梗死后左室重塑及胶原代谢无不利影响,并可能对早期心室重塑及胶原代谢有改善作用。