【摘 要】
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癌症是人类健康的主要威胁因素之一,因难治愈和高死亡率成为当今社会和家庭的沉重负担。癌症形成机制复杂,多项研究表明遗传因素是癌症形成和发展的重要驱动因素。当前癌症形成的遗传因素中研究最为广泛的是p53信号通路,MDM4蛋白作为p53蛋白主要负调控因子,该蛋白的表达水平失衡将直接导致p53功能异常,从而促进癌细胞的形成和生长。MDM4蛋白编码基因第一内含子的rs1380576与不同癌症风险的研究结论不
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癌症是人类健康的主要威胁因素之一,因难治愈和高死亡率成为当今社会和家庭的沉重负担。癌症形成机制复杂,多项研究表明遗传因素是癌症形成和发展的重要驱动因素。当前癌症形成的遗传因素中研究最为广泛的是p53信号通路,MDM4蛋白作为p53蛋白主要负调控因子,该蛋白的表达水平失衡将直接导致p53功能异常,从而促进癌细胞的形成和生长。MDM4蛋白编码基因第一内含子的rs1380576与不同癌症风险的研究结论不完全一致,并且截止目前未见该SNP促进癌症风险的分子机制研究。因此在前人研究的基础之上,本项研究提出两个科学问题:1)rs1380576与癌症风险是否具有相关性?2)如果rs1380576与癌症的发展存在相关性,它的作用机制是什么?为了回答第一个问题,本项研究通过Meta分析来系统总结现有文献,以获取综合客观的分析结果。基于此目的,本研究首先在不同数据库中找到12篇rs1380576与癌症的报道,随后详细阅读文献进一步筛选出7项rs1380576与癌症的相关性研究,并提取这些文献的原始数据和评价文献原始数据质量。最后将通过评价的4篇文献纳入Meta分析,Meta分析结果显示rs1380576的CG+CC等位基因与癌症风险降低相关（RR=1.25,I2=0.0%）。由于Meta分析显示rs1380576与癌症风险升高相关,由此引出第二个问题:rs1380576的作用机制是什么?由于rs1380576位于MDM4基因第一内含子,目前已鉴定出的内含子常见作用机制是具有启动子或增强子活性。为了探讨rs1380576是否具有增强子或启动子活性,本研究构建了包含rs1380576不同等位基因的重组p GL3-Promoter和p GL3-Enhancer载体,将重组载体转染到HEK293,A375和A549细胞系后,结果显示G和C等位基因荧光素酶活性并没有显著差异。本研究进一步使用凝胶迁移阻滞实验探讨rs1380576-G和C等位基因转录因子结合能力差异,结果表明1380576的G和C等位基因都不能结合转录因子。综上所述,本研究首先对rs1380576与癌症风险的原始数据进行Meta分析,Meta分析显示CG+CC等位基因与癌症风险升高显著相关。随后通过体外功能实验初步探讨rs1380576的作用机制,双荧光素酶报告基因检测实验结果表明rs1380576可能不具备启动子和增强子功能,后续EMSA实验结果也表明rs1380576无法结合转录因子。上述实验证据初步证明rs1380576不是一个功能性SNP,因此rs1380576与癌症风险相关可能是由于基因连锁所致,需进一步开展与之连锁的功能性SNP分析才能深入揭示MDM4基因调控癌症发生的分子机制。
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