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目的别嘌呤醇因其无可媲美的多重降尿酸机制,长久以来被广泛用于治疗高尿酸血症及其并发症。β内酰胺类抗生素是一类临床使用最广泛的抗菌药物。两类药物均具有重要的临床地位,但却都存在较高的皮肤药物不良反应(cutaneous adverse drug reactions, cADRs)发生率,致使患者的临床治疗受到影响。近来研究发现,人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)与某些药物所致cADRs有关。其中HLA-B*5801与别嘌呤醇所致重症药疹(severe cutaneous adverse drug reactions, SCARs)之间存在强关联。而阿莫西林-克拉维酸钾所致药物性肝炎也与某些HLA Ⅰ类及Ⅱ类等位基因相关。因此,本课题的研究目的共分两部分,其一是在前期工作基础上对别嘌呤醇所致cADRs的相关HLA-B基因进行定位,评估其临床表型特异性及预测价值。另一方面,利用全基因组关联分析方法(genome-wide association study, GWAS)筛查阿莫西林与头孢菌素所致cADRs相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)并探索相关候选基因。方法收集2008年至2011年期间于复旦大学附属华山医院皮肤科住院确诊为单一别嘌呤醇、阿莫西林或头孢菌素所致cADRs病例。对其中38例别嘌呤醇所致cADRs进行HLA-B基因分型,包括22位发疹型药疹、13位Stevens-Johnson综合征／中毒性表皮坏死松解症型药疹以及3位药物超敏反应综合征患者。评估相关基因的临床表型特异性及预测准确性。对17例阿莫西林及16例头孢菌素所致cADRs患者,采用GWAS筛查可能相关的SNPs,通过查询其位置及与周围SNPs的连锁不平衡(linkage disequilibrium, LD)关系探索可能相关的基因。结果所有别嘌呤醇cADRs患者(38/38)均携带HLA-B*5801等位基因,而该基因仅存在于11.11%(7/63)的别嘌呤醇耐受组人群(OR=580.07,95%CI=32.18-10456.80,p<0.0001)及13.99%(80/572)的健康对照组人群(OR=471.09,95%CI=28.66-7744.39,p<0.0001)。各类型别嘌呤醇所致cADRs均与HLA-B*5801呈显著相关。除了重症药疹外(OR=248.60,95%CI=13.48-4585.35,p<0.0001),HLA-B*5801等位基因在普通发疹型药疹组及对照组中也具有显著性分布差异(OR=339.00,95%CI=18.58-6186.39,p<0.0001),与健康人群组相比显示同样差异(OR=275.31,95%CI=16.54-4583.53,p<0.0001)。HLA-B*5801用于预测该人群中别嘌呤醇cADRs发生的敏感度为100%,特异度为88.89%,阳性及阴性预测值分别为84.44%及100%。对各临床类型的进一步分析同样显示该预测试验具有较高的准确性。在MHC相关区域中,GWAS结果显示rs11968268(OR=7.041,p=1.90×10-6), rs61235149(OR=6.537,p=5.03×10-6), rs9258756(OR=5.551,p=3.64×105), rs9258631(OR=5.400,p=4.96×10-5), rs13207945(OR=5.148,p=3.20×10-5)与阿莫西林cADRs关联最为显著,分别位于HLA-A/W、HLA-H/G以及HLA-DRB1/DQA1区域。与头孢菌素cADRs关联密切的MHC相关区域主要位于6p21.33,相关SNPs分别为rs17206757(OR=4.091,p=7.67x10-4)、rs9765960(OR=4.079,p=7.90x10-4)和rs1076829(OR=3.988,p=5.43x10-4)。其中,NFKBIL1基因上的rs2523500(OR=3.298,p=6.04x10-4)及rs6916921(OR=3.196,p=8.18x104)分别与阿莫西林cADRs、头孢菌素cADRs呈显著相关性。除去MHC相关基因后,结果显示有多个基因可能与两类β内酰胺抗生素所致cADRs相关。包括阿莫西林cADRs组中ARHGAP10、CNTN5、KCNJ3、HOXA以及头孢菌素cADRs组中的KSR2、GPC6、FNDC3B和ENTPD3。但由于样本数量有限,有必要扩大样本量对本结果进行进一步验证。结论1.在华东地区大陆汉族人群中,我们观察到别嘌呤醇所致普通型及重症cADRs (MPE、SJS/TEN、DRESS)均与HLA-B*5801强关联。2. HLA-B*5801可以作为标志基因较准确地预测别嘌呤醇所致cADRs的发生。3.在MHC相关区域中,rs11968268,rs61235149,rs9258756,rs9258631和rs13207945与阿莫西林所致cADRs关联最为显著,分别位于HLA-A/W、HLA-H/G以及HLA-DRB1/DQA1区域。4.与头孢菌素cADRs关系密切的MHC相关区域主要位于6p21.33。5. NFKBIL1基因与阿莫西林及头孢菌素所致cADRs均呈显著相关性。6. ARHGAP10、CNTN5、KCNJ3、HOXA可能与阿莫西林cADRs相关。7. KSR2、GPC6、FNDC3B和ENTPD3可能与头孢菌素cADRs相关。