食管鳞癌驱动基因的识别与靶向药物的预测

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目的:  食管鳞癌是食管癌的主要病理类型之一,在亚洲国家相对高发,我国是世界上食管鳞癌最主要高发国。食管鳞癌发病往往难以察觉,来医院就诊的食管鳞癌患者大多数为中晚期,已失去最佳治疗时机,而且其靶向治疗药物尚未见成功研究报道。毫无疑问,在基因层面深入开展食管鳞癌分子机制研究,将十分有助于食管鳞癌靶向治疗药物研发。基于此,本文通过整合分析总共12批食管鳞癌二代测序与表达谱数据,使用多步过滤筛选方式,寻找食管鳞癌驱动基因,并进一步对食管鳞癌发生发展机制进行诠释,同时预测其靶向治疗药物。  方法:  通过使用一种综合性方法识别食管鳞癌驱动基因,重点考虑基因的突变位置,突变类型,突变数量与突变比例,设置判别标准;其次,利用GO与KEGG数据库对驱动基因进行功能富集与通路的注释;再次,使用随机生存森林与排列组合的方法挑选驱动基因,并选取收益最高的7个驱动基因构建预测食管鳞癌患者预后分子标签组合;最后,利用表达谱与RNA-seq数据获得驱动基因的表达量,放入cennectivity map与LINCS等药物重利用数据库,预测食管鳞癌靶向治疗药物。  结果:  ⑴共识别出156个食管鳞癌驱动基因,包括CLSTN2,KDM6A,EP300, TP53,NOTCH1,NOTCH2,NOTCH3,MLL1,MLL2等。⑵利用GO与KEGG数据库注释,确定了食管鳞癌驱动基因发挥作用的生物学功能通路。⑶筛选出一组食管鳞癌驱动基因,包含APOB、PTCH1、NOTCH1、EP300、NBEAL2、ZNF750和TRPM3,构建一食管鳞癌患者预后预警分子标签组合,预测食管鳞癌患者生存期。⑷利用食管鳞癌的表达谱与RNA-seq数据,获取上述食管鳞癌驱动基因的表达情况,同时结合其在基因组层面上的特征性改变,对这些食管鳞癌驱动基因的分子作用机制进行深入解析。⑸预测得到了靶向食管鳞癌驱动基因的药物,包括二甲基亚砜、两性霉素B、氯丙嗪和醋氨心安等。  结论:  成功获得了食管鳞癌驱动基因。在此基础上,进一步解析了主要食管鳞癌驱动基因发挥其功能的通路及其机制;同时还成功构建一食管鳞癌患者预后预警分子标签组合,用于指导预测食管鳞癌生存期;最后还预测了食管鳞癌靶向治疗药物。这十分有助于我们从基因分子层面深入揭示食管鳞癌发生发展机制,同时对寻求更加有效的食管鳞癌预后预警方法,探索食管鳞癌靶向治疗药物也有重要意义。
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