载脂蛋白E(ApolipoproteinE,AP(OE)是血浆中参与人体脂质代谢的重要蛋白,研究显示,其可能是多种神经退行性疾病发病的重要调节因素。APOE基因定位在19号染色体长臂13区2带,共有三种等位基因,分别是E2、E3、E4,共形成6个基因型,分别是E2/2型、E3/3型、E4/4型、E2/3、E2/4、E3/4。APOE作为低密度脂蛋白的受体,通过与受体之间的相互作用,参与脂蛋白的吸收以及其它脂类在人体各细胞中的运输,影响胆固醇代谢。APOE可在各种器官里合成,包括肝脏、脑,脾脏和肾脏,感觉和运动神经元周围的星形胶质细胞可分泌合成这种载脂蛋白[2]。研究显示,APOEE2和E3等位基因有利于神经元轴突的生长,抑制细胞凋亡,而E4在这方面的作用较低。APOCE E4型等位基因是阿尔茨海默病、高脂血症、冠心病等脂代谢紊乱疾病的发病的风险因素,E2型等位基因则可降低冠心病的发病风险。不同的APOE基因型对神经系统退行性疾病的影响不同,有研究发现携带APOEE4型等位基因的肌张力障碍患者发病年龄比其他等位基因携带者早10年左右;APOEE2型等位基因增加了散发性帕金森病的发病几率;国外也有关于APOEE4型等位基因对亨廷顿舞蹈病的发病年龄影响的研究,但结论不一致,存在争议。脊髓小脑共济失调(Spinocerebellar Ataxia,SCA)是遗传性共济失调的主要类型,病理改变以小脑、脊髓和脑干变性为主。临床表现为慢性进行性的共济失调,可伴有视神经萎缩、视网膜色素变性、锥体束征、锥体外系体征、肌萎缩、周围神经病、认知障碍等。SCA1、SCA2同时作为SCA最常见的类型,国内尚无其与APOE基因型相关性的研究。有研究者发现APOEE2型等位基因可降低SCA3患者的发病年龄,也有研究者认为APOE基因型对SCA3患者发病年龄无显著影响,为了验证这一结论,并且探究APOE基因型对SCA1、SCA2患者发病年龄的关系,很有必要开展SCA1、SCA2、SCA3患者发病年龄等因素与APOE基因型相关性的研究。此外,由于脊髓小脑共济失调属于遗传病,无法治愈,西医对与此病没有有效的治疗方法,只能从延缓病情进展方面入手。中医讲究天人合一,从宏观诊治,调节人体气血阴阳,从整体上提高人体各脏腑的生理机能,所以,探索中医对于此类遗传病的辨证分型诊治,对于延缓病情进展,提高患者的生活质量有一定的帮助。目的:研究SCA1、SCA2、SCA3发病年龄与载脂蛋白E(APOE)等位基因的相关性以及中医对于SCA1、SCA2、SCA3辨证诊治的探索。材料和方法基于中日友好医院运动障碍与神经遗传病专病门诊收诊并经基因检测确诊的86例脊髓小脑共济失调1型(spinocerebellar ataxias 1,SCA1)患者,80例脊髓小脑共济失调2 型(spinocerebellar ataxias 2,SCA2)患者,300 例脊髓小脑共济失调 3 型(spinocerebellar ataxias 3,SCA3)患者,详细整理发病年龄、家族史、临床表现等资料。采用聚合酶链反应结合荧光标记毛细管电泳片段分析方法,确定SCA1、SCA2、SCA3患者的CAG重复次数。并选取350例正常人DNA样本做对照。应用等位基因特异性多重PCR技术对患者和对照组进行APOE基因分型。利用R软件统计分析APOE的基因型、等位基因以及患者的性别与SCA1、SCA2、SCA3患者发病年龄的相关性。采用中医望闻问切方法对部分脊髓小脑共济失调患者进行辨证论治,观察患者的中医证候特点,初步探索中医对SCA疾病的辨证诊治。结果:(一)SCA1:1、SCA1患者中,APOE3/3型者的最多,占65%;其次为3/4型,占18%;2/3型占 8.0%。2、SCA1患者的发病年龄的范围在13～63岁,平均值为37.98±10.17;异常扩增的ATXN1等位基因的CAG重复次数范围在41～72次,均值为49.74±6.35。3、SCA1患者异常CAG重复次数对患者的发病年龄有显著的影响(异常等位基因的扩展重复次数:P=0.000),但只能解释12.40%的变化率(R2=0.124)。患者的性别、APOE基因型和等位基因对发病年龄的影响不显著(性别:P=0.539;E2型等位基因:P=0.272;E3型等位基因:P=0.123);患者的性别与异常CAG重复次数的交互作用,对发病年龄的影响也不显著(P=0.516)。4、SCA1患者异常CAG重复次数对患者发病年龄的回归方程:患者异常CAG重复次数与患者的发病年龄呈负相关关系。(二)SCA2:1、SCA2患者中,APOE3/3型者的最多,占91%;其次为2/3型,占6.0%;3/4型占3.0%,未检测到2/2型、2/4型和4/4型。2、所有SCA2患者的发病年龄范围在6～60岁,均值为27.10±9.54。异常扩增的ATXN3等位基因的CAG重复范围在33～51次,均值为37.00±3.78。3、SCA2患者异常CAG重复次数对发病年龄的有显著影响(P=7.76e-11),但也只能解释42.07%的变化率(R2=0.420),患者的性别、APOE基因型和等位基因对发病年龄的影响不显著(性别:P=0.705;E2型等位基因:P=0.634;E3型等位基因:P=0.776);患者的性别与异常CAG重复次数的交互作用,对发病年龄的影响也不显著(P=0.750)。4、SCA2患者异常CAG重复次数对患者发病年龄的回归方程:患者异常CAG重复次数与患者的发病年龄呈负相关关系。(三)SCA3:1、SCA3患者中,APOE3/3型者的最多,占65%;其次为3/4型,占18%;2/3型占 12%。2、SCA3患者发病年龄范围在8～62岁,均值为34.34±10.05;异常扩增的ATXN3等位基因的平均CAG重复次数范围在57～82次,均值为71.34±3.19。3、SCA3患者异常CAG重复次数对发病年龄有显著影响(异常CAG重复次数:P<2e-16),大约能够解释59.90%的患病年龄的变化(R2=0.599)。患者的性别、APOE基因型和等位基因对发病年龄的影响不显著(性别:P=0.451;E2型等位基因:P=0.772;E3型等位基因:P=0.479),性别和异常CAG重复次数的交互作用,对发病年龄的影响也不显著(P=0.416)。4、SCA3患者的异常CAG重复次数对患者发病年龄的回归方程:y = 209.1615-2.4505x1 + ε患者的异常CAG重复次数与发病年龄呈负相关关系。结论:1、SCA1、SCA2、SCA3患者的发病年龄,均与CAG的异常重复次数呈负相关。重复次数越高,发病年龄越低,但只能解释部分的发病年龄变异率。2、SCA1、SCA2、SCA3患者的发病年龄,与患者的性别,APOE等位基因,APOE基因型,性别与异常CAG重复次数的交互作用,无显著相关性。