自噬是溶酶体介导的细胞降解自身细胞器和蛋白的过程，主要包含巨型自噬、微型自噬和分子伴侣介导的自噬。自噬和细胞存活、细胞分化、发育和体内稳态密切相关。大量研究表明，自噬异常与很多疾病相关，包括肿瘤、免疫性疾病和神经退行性疾病等。因此，研究自噬在疾病中的生物学机制，对于未来疾病的治疗以及新药的研发都具有十分重要的作用。主要致力于研究自噬在毒品成瘾，特别是吗啡成瘾和镇痛中的作用机制。　　毒品成瘾是一种慢性易复发脑病，表现为强制性用药、敏感化和依赖，其机制至今未明。吗啡是阿片类毒品的典型代表，研究吗啡成瘾的作用机制能为阐明阿片类毒品成瘾的分子机制以及临床治疗提供新的思路和理论依据。研究发现，自噬可能与成瘾相关。前期研究显示，成瘾过程中吗啡诱导线粒体功能异常，进而诱发自噬。褪黑素是一种靶向线粒体的抗氧化剂。预先用褪黑素处理细胞和小鼠能够拯救吗啡诱导的线粒体功能异常，进而拯救吗啡诱导的自噬，最终阻断吗啡诱导的小鼠行为敏感化和光热疼痛耐受。但自噬是否参与成瘾，亦或是成瘾的副产物没有阐释。希望在本研究中解决这一问题，并阐述吗啡诱导自噬的分子机制，明确自噬在吗啡成瘾和镇痛过程中的作用。　　为了验证自噬在吗啡成瘾中的地位，通过侧脑室注射自噬抑制剂和自噬诱导剂，检测吗啡诱导的小鼠运动行为敏感化。发现预先通过侧脑室注射自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤，能够抑制吗啡诱导的小鼠运动行为敏感化。相反，预先注射自噬诱导剂雷帕霉素，会促进吗啡诱导小鼠运动行为敏感化。这些结果说明自噬在成瘾中发挥重要作用，并非成瘾副产物。随后，开始深入研究吗啡诱导自噬的分子机制。发现慢性吗啡诱导的自噬依赖于自噬相关基因5（autophagy-related5，Atg5）和自噬相关基因7（autophagy-related7，Atg7）。在小鼠中脑组织中，吗啡诱导的自噬小体大部分与多巴胺能神经元共定位，与GABA能神经元共定位的自噬小体很少。多巴胺能神经元特异性敲除Atg5或者Atg7能拯救吗啡诱导的自噬，说明吗啡诱导Atg5和Atg7依赖的自噬具有多巴胺能神经元特异性。　　树突的伸展和树突棘的形成对神经元功能十分重要，前期研究表明，树突形态改变与毒品成瘾相关。为了确认吗啡和自噬对神经元的形态变化，用吗啡处理原代神经元，用酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase，TH)和微管相关蛋白2(microtubule-associated protein2，MAP2)分别标记多巴胺能神经元和神经元树突。吗啡处理原代中脑神经元，导致多巴胺能神经元树突总长度和树突复杂度显著降低，siRNA干扰Atg5或者Atg7能够拯救吗啡诱导的多巴胺能神经元树突形态变化。在体内实验中，也发现了相似的结果，通过高尔基染色显示，慢性吗啡注射诱导小鼠中脑和海马神经元的树突棘密度显著减少，条件性敲除Atg5或者Atg7能够拯救吗啡神经毒性。这些结果表明，Atg5和Atg7依赖的自噬调控吗啡诱导的神经元的树突形态变化。　　Atg5和Atg7依赖的自噬是否能通过调控神经元树突可塑性参与成瘾行为的调控呢？我们的检测结果发现，多巴胺能神经元中特异性敲除Atg5或者Atg7基因的小鼠，吗啡诱导的奖赏效应、行为敏感化、疼痛耐受和药物依赖的行为会受到抑制。与此同时，发现多巴胺能特异性敲除Atg5或者Atg7基因的小鼠的疼痛耐受阈值比野生型小鼠升高。而且中枢神经系统特异性敲除Atg5或者Atg7基因能够减轻福尔马林和醋酸诱导的小鼠急性痛行为。进一步的研究表明，吗啡诱导的自噬可能通过调控阿片受体的内吞和降解参与吗啡镇痛。　　综上所述，本研究从小鼠成瘾模型出发，首先确认吗啡诱导的自噬参与成瘾而非成瘾副产物，随后在原代神经元上研究吗啡诱导自噬的分子机制，吗啡会导致ATG5和ATG7蛋白表达显著上调，从而促进多巴胺能神经元中ATG12-ATG5complex形成和Atg5和Atg7依赖的自噬活性增强。Atg5和Atg7依赖的自噬通过调控多巴胺能神经元的树突棘密度、树突复杂度和树突总长度进而调控成瘾行为学。多巴胺能神经元中特异性敲除Atg5或Atg7基因，能拯救吗啡诱导的自噬介导的树突可塑性改变，最终阻断吗啡诱导的成瘾行为学，包括吗啡奖赏效应、行为敏感化、疼痛耐受和戒断症状。自噬可能通过调控阿片受体内吞和降解参与吗啡镇痛。我们的研究结果深入阐述了吗啡诱导自噬产生的分子机制，有望为成瘾的治疗和临床镇痛提供新的思路与科学依据。