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目的:探讨胆道闭锁婴儿活体肝移植术后3个月内他克莫司在受者中的药动学特征,分析他克莫司在该人群中血药浓度的影响因素;建立他克莫司在胆道闭锁婴儿活体肝移植受者中的群体药动学模型,探讨他克莫司在该人群中药动学参数与病理生理特征之间的关系;对建立的模型进行外部验证,结合贝叶斯方法预测他克莫司的血药浓度,以期为优化他克莫司在该群体的个体化给药方案提供参考。方法:1、胆道闭锁婴儿活体肝移植受者中他克莫司血药浓度的影响因素:按照纳入排除标准选择研究对象,用Sanger测序法检测供、受者CYP3A5*3基因型;化学发光免疫分析法（CMIA）测定他克莫司的谷浓度（C0）;记录受者人口学信息、移植肝重/体重比（GRWR）及术后第3d、5d、7d、14d以及1个月、2个月和3个月时他克莫司的日给药剂量、C0以及肝肾功能指标;分析受者术后3个月内他克莫司的给药剂量及血药浓度特征;以C0/D为因变量,人口学、GRWR、肝肾功能指标及CYP3A5基因型等因素为自变量进行多元逐步回归分析,探讨影响该群体他克莫司血药浓度的因素;并按照供、受者CYP3A5*3基因分型进一步探讨对他克莫司药动学的影响。2、他克莫司在胆道闭锁婴儿活体肝移植受者中的群体药动学研究:采用NONMEM法建立术后3个月内他克莫司在胆道闭锁婴儿活体肝移植受者中的群体药动学模型,考察受者年龄、性别、体重、GRWR、术后时间、他克莫司日剂量、供、受者CYP3A5基因型以及肝肾功能等协变量,分析他克莫司在该人群中药动学参数与病理生理特征之间的关系;通过模型的拟合优度图、2000次自举法（Bootstrap）以及基于模拟的正态预测分布误差三种方法对建立的模型进行评价,评估模型参数估算的精确度以及模型的稳定性。3、群体药动学模型的外部验证及预测能力评估:用10例独立于建模组受者的数据对建立的模型进行外部验证,考察模型的外部拟合情况,分析模型的稳定性和精确性;结合贝叶斯方法对20例受者预测其在术后3d、7d、14d、30d、60d和90d时他克莫司的血药浓度,验证模型的预测能力。结果:1、共100例婴儿活体肝移植受者纳入了研究,术后3个月内他克莫司血药浓度达到目标范围的最高比例为58.54%。供者和受者CYP3A5*3基因型、GRWR、红细胞压积、体重和碱性磷酸酶是他克莫司血药浓度的主要影响因素。供、受者CYP3A5*1等位基因的发生频率分别为30.5%和34.5%,术后2个月内NEX-R/NEX-D组他克莫司C0/D均明显高于EX-R/EX-D组（P<0.01）。受者CYP3A5基因型表达者C0/D显著低于非表达者（P<0.01）,供者CYP3A5基因型表达者与非表达者C0/D在术后7d内有显著差异（P<0.01）。2、60例婴儿活体肝移植受者的数据用于他克莫司在该群体中的群体药动学模型的建立,最终模型他克莫司表观清除率（CL/F）和表观分布容积（V/F）的群体典型值分别为5.37L·h﹣1和84.1L。他克莫司的日剂量、总蛋白、移植肝重/体重比、红细胞压积、术后时间以及供者和受者CYP3A5*3的基因多态性是影响他克莫司在该群体表观清除率（CL/F）的因素。并且受者CYP3A5非表达者与表达者相比,他克莫司的CL/F下降了13.5%,供者CYP3A5非表达者较表达者CL/F下降了10.5%。模型的拟合优度良好;Bootstrap验证的成功率为96.4%,估计值与最终模型估计值之间的偏差小于5%;正态预测分布误差的结果表明模型良好。3、模型对外部数据的拟合程度良好,最终模型的权重残差分布均匀,模型有一定预测能力。模型对术后3d、14d的预测相对不稳定,对术后7d、30d、60d和90d的预测准确度较高。对术后30d、60d、90d预测误差在±30%以内的均在80%以上,体现在浓度上平均预测误差为0.99（0.023.04）ng·mL﹣1。结论:1、胆道闭锁婴儿活体肝移植术后3个月内,受者他克莫司的血药浓度波动幅度大,难以稳定在目标范围,最高达标率仅为58.54%。供者和受者CYP3A5基因型、移植肝重/体重比、红细胞压积、体重和碱性磷酸酶是主要影响婴儿活体肝移植受者他克莫司血药浓度的因素,临床需考虑婴儿受者的特点、红细胞压积以及肝功能等诸多影响因素来进行个体化用药。2、供者与受者CYP3A5基因型均显著影响婴儿受者肝移植术后他克莫司的药代动力学。在纳入研究的100例婴儿活体肝移植受者中,CYP3A5*1等位基因的发生频率为34.5%,CYP3A5*3等位基因发生率为65.5%。婴儿肝移植术后Tac所需剂量与CYP3A5*3的基因多态性密切相关,为预测Tac的代谢,制定合理的给药方案以及降低急性排斥反应的风险,术前评估供者与受者CYP3A5基因型尤为必要,临床应综合考虑供者和受者CYP3A5基因型来制定个体化治疗方案。3、建立了胆道闭锁婴儿活体肝移植术后3个月的他克莫司群体药动学模型。在最终模型中,他克莫司表观清除率和表观分布容积的群体典型值分别为5.37L·h﹣1和84.1L。模型的拟合优度良好、2000次Bootstrap成功率为96.4%、正态预测分布误差表明模型良好。4、他克莫司日剂量、总蛋白、移植肝重/体重比、红细胞压积、术后时间以及供者和受者CYP3A5*3的基因多态性显著影响他克莫司在婴儿活体肝移植受者中的表观清除率。并且受者CYP3A5非表达者与表达者相比,他克莫司的CL/F下降了13.5%,供者CYP3A5非表达者较表达者CL/F下降了10.5%。5、模型对外部数据的拟合程度良好,具有一定预测能力,对肝移植术后7d、30d、60d和90d的预测准确度较高,术后30d、60d、90d预测误差在±30%以内的均在80%以上,对临床制定个体化免疫抑制方案有一定参考价值。