目的:1.构建肺腺癌疗效反应异质性的影像评估模型,进一步探索影像评估的异质性与临床病理特征、预后、治疗疗效、基因组以及中医证型等方面的相关性。2.通过分析黄芪、南沙参及北沙参治疗肺腺癌的潜在靶点和作用机制,探索它们在干预肺癌腺异质性方面是否具有潜在临床应用前景。方法:1.ABSOLUTE软件被用于推断TCGA泛癌的肿瘤内异质性,以确定肺腺癌肿瘤异质性水平。纳入49例首次接受治疗的肺腺癌患者。所有患者均具有2次以上的薄层(轴向图像层厚度为1mm)CT扫描图像随访资料。由临床医生和影像医生共同确定目标病灶,遵循实体肿瘤疗效评估标准(RECIST),使用单路径测量对病灶进行量化。记录每个目标病灶相对于基线值的变化百分比作为变化参数,并统计各个参数的离散系数(Coefficient of Variation,CV)计为患者的肿瘤治疗反应异质性水平。分析离散系数与预后、临床病理特征、治疗疗效、基因组及中医证型等方面的相关性。2.基于中药系统药理学数据库,获取黄芪、南、北沙参的化学成分和靶点。R包limma用于识别差异基因。使用Cytoscape软件构建并可视化网络关系。STRING网站用于构建蛋白互作网络。通过生物学信息注释数据库对靶点进行GO富集和KEGG通路分析,并调查所关注基因的功能。结果:1.在33种肿瘤类型中,肺腺癌肿瘤内异质性水平最高;2.我们基于RECIST疗效评估体系建立了以CV作为肿瘤异质性影像评估方法;3.高CV患者的疾病进展时间更短(HR:4.27,95%CI:1.59-11.51,P=0.001),CV具有良好的预测准确度(AUC=0.77),单、多因素Cox分析表明CV是独立的预后因素,CV可以进一步区分被判定为疗效稳定患者的疾病进展期(P<0.001,对数秩检验);4.接受化疗患者的治疗反应异质性要显著高于靶向治疗患者;5.高异质性患者其肿瘤突变负荷更高,无义突变丰度高,但EGFR基因突变丰度低;6.高异质性与气阴两虚证型显著相关(P<0.001,Fisher精确检验);7.黄芪、南、北沙参配伍中,我们鉴定出13种活性成分和22个靶基因,这些分子被认为是高异质性肺腺癌的潜在治疗靶标;8.黄芪、南、北沙参配伍作用的靶基因主要途径包括对活性氧的反应、转化生长因子活化、p53类介体的信号转导导致细胞周期停滞及中性粒细胞介导的免疫应答等;9.ADRB2、PLAU、COL1A1、NQO1、COL3A1及IGFBP3,这6个基因可能为黄芪、南、北沙参配伍进行异质性调控密切相关基因。结论:1.离散系数模型能有效评估肿瘤治疗反应异质性,具有显著的预后效能。该方法可进一步完善RECIST疗效评价体系。高异质性患者常表现预后差、高肿瘤突变负荷及气阴两虚证等特征。2.从黄芪、南、北沙参中确定了与肺腺癌治疗相关的潜在靶标及作用机制,部分靶标可能在异质性调控方面密切相关。