前列腺癌(Prostate cancer,PCa)是男性癌症死亡的主要原因之一。它具有明显的地理和种族差异,最常见于欧美发达国家和地区。我国前列腺癌的发病率尽管低于欧美国家,但随着老龄化进程的加快,以及对该类疾病诊断水平的提高,发病率呈上升趋势。前列腺癌细胞的生长依赖于雄激素受体的内源性雄激素,其可以调节前列腺肿瘤细胞的增殖,因此雄激素受体(Androgen receptor,AR)成为治疗前列腺癌的主要靶标之一。在前列腺癌的临床治疗中,首先通过手术去势治疗抑制雄激素,再用雄激素受体拮抗剂阻断雄激素的剩余水平是标准的疗法。常用的雄激素受体拮抗剂分为甾体类和非甾体类。由于甾体类雄激素受体拮抗剂的副作用,使得非甾体类雄激素受体拮抗剂快速发展。非甾体类雄激素受体拮抗剂包括第一代的氟他胺(活性形式为羟基氟他胺hydroxyflutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(R-bicalutamide),第二代的恩杂鲁胺(enzalutamide)等。由于这些非甾体类药物与其他类固醇受体几乎没有交叉作用,所以对临床应用更有利。虽然这种治疗在开始时非常有效,但是雄激素受体拮抗剂很快产生耐药性,并伴随着复发和转移性去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)的出现。雄激素受体中氨基酸的突变是产生耐药性的主要原因之一,可以将AR拮抗剂转换成激动剂或部分激动剂。论文的第一部分首先介绍了前列腺癌,主要包括前列腺癌的目前趋势、诊断、分期、治疗以及去势抵抗性前列腺癌。接着介绍了雄激素受体的结构以及在前列腺癌中的应用。最后阐述了与雄激素受体相关的耐药机制。本论文的第二、三部分,采用分子动力学(molecular dynamics,MD)模拟来研究雄激素受体配体结合域(ligand binding domain,LBD)氨基酸突变对R-bicalutamid以及hydroxyflutamide的影响。在显式溶剂模型中的模拟结果表明,不同的氨基酸突变通过影响H12的构象变化及活性口袋周围不同关键氨基酸之间的相互作用模式,使药物产生耐药性或者发挥拮抗作用。本论文的第四部分采用上述类似的方法研究雄激素受体突变对enzalutamide的影响。结果显示,不同的氨基酸突变对enzalutamide的影响不同。位于雄激素受体配体结合域顶部的α螺旋H12对于enzalutamide的功能具有重要的作用。当enzalutamide的C环靠近H12时,H12不易于闭合并破坏共激活剂结合位点的形成导致转录失活,发挥拮抗作用。然而,当C环远离H12时,H12易于闭合有利于共激活剂结合位点的形成促进转录,此时enzalutamide将会产生耐药性。本论文主要应用分子动力学模拟及结合自由能的方法从分子水平上研究雄激素受体拮抗剂hydroxyflutamide、R-bicalutamide和enzalutamide与野生型及突变型雄激素受体之间的相互作用机理,探讨耐药机制,得到的结果为抗前列腺癌药物的合理筛选与设计提供理论基础。