阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)是一种以进行性的认知功能障碍为主要临床表现的神经退行性疾病。突触功能的受损是造成AD中认知障碍的一个主要原因。AD以脑内淀粉样斑块和神经纤维缠结为主要病理特征。Aβ作为淀粉样斑块的主要成分，其积累被认为在突触损伤的产生中起到关键作用。因此，进一步明确Aβ的积累方式及其产生毒性的途径对于阐明AD发病机制和寻找AD治疗方法具有重要意义。　　本研究用一个在逃跑通路中表达、并且在胞内显著积累Aβ的果蝇模型筛选影响该蛋白毒性的候选因子，发现rbo基因可调节Aβ毒性。rbo(rolling blackout)基因功能的部分缺失可以改善该模型日龄依赖的突触传递障碍，并且减少神经元胞内Aβ的积累;反过来，过表达rbo则可以加速突触传递障碍的发生，并且增加神经元胞内Aβ的积累。用慢病毒下调APP/PS1转基因小鼠海马神经元中rbo同源基因Efr3a的表达，可以显著抑制其CA3和DG区神经元树突直径的萎缩和树突棘密度的减少。　　rbo编码果蝇中一个保守的膜蛋白。研究发现该蛋白在果蝇视觉传导中起作用，也参与调节突触小泡的胞吐和批量内吞。在酵母中，RBO的同源蛋白Eft3可以与磷酸肌醇-4-激酶Ⅲα(PI4KⅢα/Stt4)形成复合体，调节细胞膜上的磷脂酰肌醇-4-磷酸(PI4P)和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PI4,5P)代谢。　　我们发现果蝇中RBO可以与PI4KⅢα相互结合并调节其蛋白水平。在Aβ表达果蝇中，PI4KⅢα的部分缺失以及用药物抑制PI4KⅢα的活性也可以缓解突触传递障碍，并减少神经元胞内Aβ积累。进一步实验发现，在Aβ表达果蝇及APPswe稳转HEK293中，RBO/Efr3a与PI4KⅢα的功能缺失，以及用药物抑制PI4KⅢα的活性都可以促进Aβ分泌。APP/PS1转基因小鼠喂食PI4KⅢα的抑制剂可以改善空间学习记忆能力，减少细胞膜组分寡聚Aβ的比例，并增加脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中Aβ含量。　　本研究通过果蝇模型、细胞模型以及小鼠模型中的实验，发现RBO及其同源蛋白通过PI4KⅢα及其下游信号通路调节神经元Aβ分泌和胞内Aβ积累，影响Aβ的突触毒性。本研究有重要的理论和实践意义:在AD理论研究方面，本研究进一步支持了胞内Aβ积累的毒性作用，并首次提出促进神经元Aβ分泌或能够减少胞内Aβ积累;在AD治疗方面，本研究发现了RBO和PI4KⅢα两个调节Aβ毒性的新候选靶点，并提供了PI4KⅢα抑制剂这种可能的AD治疗药物。