心力衰竭(HF)是一种常见的人类疾病,其发病率高,五年存活率与恶性肿瘤相似。临床传统的抗心衰药有很多种,但都有其相应的局限性。近年来,尽管治疗有进展,但HF患者住院和过早死亡的风险仍在显著增加。此外,经历慢性HF的患者生活质量降低,而且照顾HF患者的成本也对医疗系统造成巨大负担。因此,迫切需要能够改善心力衰竭(HF)患者自然病史的新疗法。心脏收缩依靠一种收缩蛋白包括肌球蛋白和肌动蛋白。肌球蛋白具有两个生物学作用:一是具有腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)酶活性,能裂解ATP,释放化学能;二是具有与肌动蛋白结合的能力。心肌肌球蛋白负责将释放的化学能转变成肌肉收缩的动能。研究人员针对心衰的潜在病理生理机制进行研究,为HF患者开发了一种新型抗心衰药物,直接作用于心肌肌球蛋白。Omecamtiv mecarbil是一种小分子,选择性心肌肌球蛋白激动剂,直接激动心肌收缩过程中发挥重要作用的肌球蛋白,旨在增加心肌收缩时间、提高心肌肌能,从而改善心脏功能同时避免心肌细胞钙稳态改变产生的不良影响,为收缩性心力衰竭提供了一种新的治疗方法。Omecamtiv mecarbil(1),化学名为4-[[2-氟-3-[N’-(6-甲基吡啶-3-基)脲基]苯基]甲基]哌嗪-1-羧酸甲酯,是由美国Cytokinetics公司研发,用于左心室收缩性心脏衰竭。Omecamtiv mecarbil采用的是一种新的作用机制,直接激动心肌肌球蛋白发挥抗心衰作用,目前处于III期临床研究。目的:建立Omecamtiv mecarbil的新合成方法,完成目标化合物的合成,并对合成方法进行初步优化,对目标化合物进行结构确证和色谱分析。方法:通过查阅相关文献和试验方法设计,确定Omecamtiv mecarbil的合成路线。以2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯(2)为起始原料,先后与氯甲酸苯酯、2-甲基-5-氨基吡啶缩合得2-氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)苯甲酸甲酯(4),4经还原、氯代得1-(3-(氯甲基)-2-氟苯基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲(6)。6与哌嗪-1-甲酸甲酯经亲核取代制得抗心衰药Omecamtiv mecarbil。通过熔点、质谱、核磁等方法对各中间体和目标化合物进行结构确证。通过高效液相色谱法(HPLC)对目标化合物Omecamtiv mecarbil的纯度进行测定。结果:按照设计的路线成功合成了目标化合物Omecamtiv mecarbil,总收率39.4%(以2计),性状为白色结晶固体,mp 177.5～178.8°C,经MS,~1H NMR鉴定了产物的结构,经HPLC测得纯度99.4%。结论:本论文以3-氨基-2-氟苯甲酸为原料,经过6步反应成功合成了目标化合物Omecamtiv mecarbil,并对其合成方法进行了初步优化。新路线所用试剂价廉易得,反应条件温和,后处理简便,收率稳定,为今后研发生产抗心衰药Omecamtiv mecarbil提供了一个新思路和重要的参考依据。