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肥胖是二型糖尿病的重要危险因素,研究通过膳食手段减轻胰岛素抵抗,改善糖代谢,对预防糖尿病及阻止其发展具有重要的实际意义。研究发现,蛋氨酸限制（Methionine restriction,MR）具有改善胰岛素敏感性的作用。本文旨在探讨不同周期、不同能量摄入水平下,MR对高脂饮食诱导的肥胖小鼠葡萄糖代谢的影响以及可能的调控机制。本实验将雄性C57BL/6J小鼠首先根据体重随机分为2组:正常日粮组（CON组,0.86%蛋氨酸+4%脂肪,n=30）和高脂日粮组（HF组,0.86%蛋氨酸+20%脂肪,n=180）。10周后,取120只成功建立肥胖模型的小鼠,根据体重将其随机分为4组:（1）高脂日粮组（HF组,0.86%蛋氨酸+20%脂肪,n=30）;（2）高脂+蛋氨酸限制日粮组（HF+MR组,0.17%蛋氨酸+20%脂肪,n=30）;（3）恢复正常日粮组（C*组,0.86%蛋氨酸+4%脂肪,n=30）;（4）恢复正常+蛋氨酸限制日粮组（C*+MR组,0.17%蛋氨酸+4%脂肪,n=30）。分别在最终分组后的第8周、第16周和第24周进行采样分析。HF+MR组和C*+MR组分别与HF组和C*组相比,在整个实验周期中,小鼠空腹血糖水平、胰岛素抵抗指数（Insulin resistance index,HOMA-IR）和体重都显著降低,食物摄入和能量摄入增加;C*+MR组HOMA-IR在第24周显著低于HF+MR组,空腹血糖水平、空腹胰岛素水平和糖耐量在两组间均无显著性差异。HF+MR组和HF组相比,在第16周和第24周时,血浆、胰腺、腹股沟白色脂肪（Inguinal white adipose tissue,IWAT）和骨骼肌中硫化氢（Hydrogen sulfide,H2S）水平均显著增加;C*+MR组与C*组相比,第8周时胰腺中H2S水平均显著增加,第16周及第24周时IWAT中H2S水平均显著增加,第24周时骨骼肌中H2S水平均显著增加;第24周时,IWAT和骨骼肌中C*+MR组的H2S水平高于HF+MR组。HF+MR组的血浆和骨骼肌脂联素水平在第16周和第24周显著高于HF组;C*+MR组的脂联素水平在第24周高于HF+MR组。与HF组相比,HF+MR组、C*组和C*+MR组均维持了胰岛细胞正常形态,改善了胰腺的氧化还原状态,第24周时,大部分指标两个MR组间无显著性差异;在胰腺中,与HF组相比,HF+MR组显著下调了内质网应激相关基因Xbp-1、CHOP和IRE1α以及促凋亡基因Bax mRNA的表达水平,上调了H2S合成相关基因CBS和CSE、抗凋亡基因Bcl-2和和胰岛素分泌相关基因MafA及Pdx-1 mRNA的表达水平;与C*组相比,C*+MR组在第8周时显著上调了CBS、Bcl-2、MafA及Pdx-1 mRNA的表达水平。在IWAT中,与HF组相比,HF+MR组在第16周及24周时显著增加了CSE和DsbA-L mRNA的表达水平。在骨骼肌中,与HF组相比,HF+MR组在第16周及第24周时CSE、脂联素受体AdipoR1、糖酵解相关基因HK2、PFK和PKM、线粒体相关的mtDNA拷贝数、TFAM和PGC-1αmRNA表达水平显著上升;3个实验周期中,HF+MR组骨骼肌糖原水平及其相关基因GLUT4、AMPK、IRS-1、PI3K和Akt的表达水平以及相关磷酸化蛋白PI3K、Akt和GSK-3β水平增加,mTORC1、S6K1、Notch1和STAT3基因表达水平以及mTORC1蛋白表达水平降低。大部分基因表达水平第24周时在HF+MR组和C*+MR组间无显著性差异。综上所述,MR通过改善高脂日粮诱导肥胖小鼠胰腺组织内质网应激和氧化还原状态保护胰腺组织,同时,通过调控H2S及IWAT中DsbA-L的表达,上调脂联素水平,进而增加骨骼肌对葡萄糖的摄取,促进糖原合成以及糖酵解,并且改善线粒体功能,最终维持血糖水平稳态,改善HOMA-IR。此外,MR对机体糖代谢的调控作用具有可持续性,且不受能量摄入的影响。